Kronisk diarré ger nedsatt livskvalitet för den drabbade individen. Hos äldre personer med nedsatt sfinkterfunktion kan anal inkontinens ytterligare förvärra tillståndet och leda till social isolering. Nyupptäckta orsaker till kronisk diarré har uppmärksammats under senare år. I denna översikt diskuteras epidemiologi, diagnostik och behandling av mikroskopisk kolit, som är en vanlig och behandlingsbar orsak till kronisk diarré speciellt bland medelålders och äldre kvinnor.


Definition
Mikroskopisk kolit är ett samlingsnamn för diarrésjukdomar, som karakteriseras kliniskt av kronisk diarré med oblodiga, vattniga avföringar och en makroskopiskt normal eller nästan normal kolonslemhinna, där mikroskopisk undersökning av biopsier kan påvisa karakteristiska förändringar, därav namnet mikroskopisk kolit.
Kollagen kolit och lymfocytär kolit är de två vanligaste tillstånden i denna grupp. Kollagen kolit beskrevs 1976 av Malmöpatologen Clas Lindström [1] och lymfocytär kolit 1989 av Lazenby och medarbetare [2].


Klinisk bild
De kliniska symtomen är lika vid kollagen och lymfocytär kolit, och sjukdomarna kan inte skiljas åt på kliniska grunder [3-5]. Det dominerande symtomet är kronisk diarré med vattniga, oblodiga avföringar (Tabell I). Ofta förekommer diffusa buksmärtor med gasbesvär och känsla av uppblåst buk. Viktnedgång kan förekomma tidigt i förloppet. En del patienter insjuknar akut som vid infektiös diarré. Trots frekventa avföringar, ibland upp till 10–15 gånger dagligen, är patienternas allmäntillstånd oftast gott. Sjukdomen kan i svårare fall medföra ett socialt handikappande tillstånd med nattlig diarré och anal inkontinens.
Symtomen kan feltolkas som irriterade tarmens syndrom (irritable bowel syndrome, IBS), men skiljer sig från detta genom de dominerande diarrésymtomen.
Flera autoimmuna sjukdomar förekommer vid såväl kollagen som lymfocytär kolit, och omkring 40 procent av patienterna kan ha en eller flera associerade autoimmuna sjukdomar [3, 4]. Tyreoideasjukdomar, reumatoid artrit, celiaki och diabetes mellitus förekommer oftast. Reumatoid artrit har i en serie rapporterats hos 11 procent av patienter med kollagen kolit och föregår oftast tarmsjukdomen [6].
I några få fall har mikroskopisk kolit förekommit hos person med känd ulcerös kolit eller Crohns sjukdom, men detta är ovanligt [7].


Epidemiologi
Sjukdomarna har tidigare ansetts ovanliga men har säkert varit underdiagnostiserade och förbisedda. Nya epidemiologiska studier visar en årlig incidens för respektive sjukdom på 4–6/105 personer (Tabell II) [8-11].
I Sverige är incidensen för var sjukdom därmed lika hög som den tidigare rapporterade för Crohns sjukdom, och den sammanlagda incidensen av kollagen och lymfocytär kolit närmar sig den för ulcerös kolit [12-15].
Den ökning som setts i Örebro mellan 1984 och 1998 är sannolikt inte reell utan en artefakt på grund av förbättrad diagnostik och ökat intresse för sjukdomarna. Mikroskopisk kolit diagnostiserades hos 10 procent av patienter, som genomgått koloskopi på grund av diarré med oblodiga avföringar (hos 20 procent av dem över 70 år) [11].
Merparten av patienterna är medelålders och äldre kvinnor med en medelålder omkring 60–70 år vid diagnos (Figur 1 och 2). Kollagen kolit är vanligare hos kvinnor (kvinna:man 4,4:1) än lymfocytär kolit (kvinna:man 2,4:1).
Kollagen kolit förekommer även hos yngre personer, och i ett svenskt material var 25 procent av patienterna yngre än 45 år vid diagnos [3]. Några enstaka barn finns rapporterade [16, 17].
Den världsvida förekomsten av mikroskopisk kolit är okänd. De flesta studier har rapporterats från Europa och Nordamerika, men under de senaste åren har enstaka rapporter även kommit från övriga delar av världen [18-20].


Diagnostik
Laboratorieprov ger ingen hjälp i diagnostiken, och endast ospecifika avvikelser ses som lindrig anemi, lätt förhöjd sänkereaktion eller CRP-värde (C-reaktivt protein). Vid koloskopi eller röntgen är kolonslemhinnan vanligtvis normal eller uppvisar endast mindre okarakteristiska avvikelser. Diagnosen kan endast fastställas genom mikroskopisk undersökning av slemhinnebiopsier, som måste tas vid diarréutredningar även om kolonslemhinnan är makroskopiskt normal vid koloskopiundersökningen.
De histopatologiska förändringarna vid kollagen och lymfocytär kolit är snarlika [21, 22]. Gemensamt är kronisk inflammation i lamina propria och ytepitelskada. Vid kollagen kolit ses under ytepitelet ett karakteristiskt förtjockat kollagenskikt på minst 10 mm (Figur 3). Denna kollagenökning saknas vid lymfocytär kolit, där en ökning av antalet lymfocyter i ytepitelet (≥20/100 ytepitelceller) är det typiska fyndet (Figur 3).
För att undvika överdiagnostik är det viktigt att påpeka dels att biopsierna måste vara korrekt snittade eftersom snedsnittning kan leda till överskattning av kollagenskiktets tjocklek, dels att diagnosen kollagen kolit baseras inte bara på kollagenförtjockningen utan en kronisk inflammation måste även finnas [23]. Vid kollagen kolit kan kollagenskiktet uppgå till 50–100 mm mot normalt endast 1–3 mm, vilket motsvarar basalmembranet. Förändringarna vid kollagen kolit är mera uttalade proximalt i kolon, och både rektum och sigmoideum kan vara normala [24]. Att basera diagnostiken på rektoskopi med biopsi från rektalslemhinnan är således otillräckligt, och man riskerar då att förbise diagnosen hos upp till två tredjedelar av fallen. Histologiska manifestationer i tunntarm eller ventrikel och duodenum är ovanligt.


Etiologi
Orsaken till kollagen och lymfocytär kolit är okänd. Den rådande hypotesen idag är att de är specifika immunologiska reaktioner i tarmslemhinnan hos predisponerade individer utlösta av något agens i fekalströmmen.

Genetik. Inverkan av genetiska faktorer för sjukdomsuppkomsten är ofullständigt känd. Anhopning av mikroskopisk kolit har rapporterats i ett mindre antal familjer, där sjukdomen oftast setts hos systrar inom familjen [25, 26]. Andra fann att 12 procent av patienter med lymfocytär kolit hade släkting med annan tarmsjukdom som celiaki eller inflammatorisk tarmsjukdom [4]. Om dessa samband beror på genetiska faktorer, gemensamma miljöfaktorer eller slumpen låter sig inte avgöras.

Fekalströmmens betydelse. Epitelskadan och det ökade antalet lymfocyter i ytepitelet har givit upphov till teorin att sjukdomarna orsakas av något agens i fekalströmmen. Erfarenheter av kirurgisk avledning av fekalströmmen genom ileostomi vid kollagen kolit ger ytterligare stöd för denna hypotes [27]. Med ileostomi upphörde patienternas diarré, och kollagenskiktet och andra histopatologiska förändringar normaliserades i den urkopplade kolon. Efter nedläggning av ileostomin recidiverade sjukdomen både kliniskt och histopatologiskt. Dessa observationer pekar på att något luminalt agens i fekalströmmen har patofysiologisk betydelse. I vissa fall har behandling med antibiotika haft kliniskt gynnsam effekt, vilket indikerar att detta agens kan tänkas vara av mikrobiellt ursprung.

Infektionsutlöst mikroskopisk kolit. Hos en del patienter debuterar sjukdomen akut liknande en infektiös diarré, men infektiösa agens har sällan kunnat påvisas i dessa fall. Infektioner med Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica och Aeromonas hydrophilia har i enstaka fall rapporterats utlösa mikroskopisk kolit [16, 28-32]. Ett i detta sammanhang intressant tillstånd är sk Brainerd diarrhea, dvs utbrott av sannolik infektiös diarrésjukdom med ett långdraget förlopp som sträcker sig över flera månader och en histopatologisk bild som påminner om lymfocytär kolit [33]. Något mikrobiologiskt agens har dock inte identifierats i dessa fall.

Celiaki och mikroskopisk kolit. Celiaki är överrepresenterad vid mikroskopisk kolit. Hos enstaka patienter kan den mikroskopiska koliten förbättras med glutenfri kost, men de flesta behöver kompletterande farmakologisk terapi [3, 4]. Patienter med känd celiaki där diarrén inte förbättras med kostbehandling bör utredas avseende mikroskopisk kolit.

Gallsaltsmalabsorption. Gallsaltsmalabsorption kan förekomma samtidigt med mikroskopisk kolit, vilket leder till svårare symtom och mer frekventa avföringar [34]. Mellan 27 och 44 procent av patienter med kollagen kolit och 9–60 procent av patienter med lymfocytär kolit kan ha samtidig gallsaltsmalabsorption [35, 36]. Detta är bakgrunden till rekommendationer om gallsaltsbindande behandling vid mikroskopisk kolit, vilken är speciellt effektiv vid samtidig gallsaltsmalabsorption. Även patienter utan påvisad gallsaltsmalabsorption kan förbättras med denna behandling [37].

Läkemedelsutlöst mikroskopisk kolit. Olika läkemedel har rapporterats kunna utlösa mikroskopisk kolit (Fakta). Sambanden blir oftast svårvärderade, eftersom rapporterna bygger på okontrollerade data och små patientmaterial. För svenska förhållanden har sannolikt lansoprazol, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) störst betydelse. Konklusionen av dessa observationer är att noggrann läkemedelsanamnes är viktig vid nydiagnostiserad mikroskopisk kolit så att relevanta läkemedel kan identifieras och om möjligt sättas ut.

Autoimmunitet. Sambandet mellan mikroskopisk kolit och andra autoimmuna sjukdomar ligger till grund för hypotesen om en autoimmun orsak. Analys av autoimmuna markörer och immunglobuliner har påvisat förhöjda IgM-nivåer i serum hos patienter med kollagen kolit (2,53 g/l) jämfört med friska kontroller (1,44 g/l) [63]. Betydelsen av detta är oklar, men kan stödja en autoimmun hypotes i analogi med den förhöjda IgM-nivån vid primär biliär cirros. Hos 24 procent av patienterna fann man även positiv ANA-titer (kärnantikroppar) och hos 11 procent positiv p-ANCA-titer (antineutrofila cytoplasmaantikroppar). Någon specifik autoantikropp har däremot inte påvisats.


Patofysiologi
Diarrén vid kollagen kolit uppfattades länge bero på det förtjockade kollagenskiktet ledande till en barriär för resorptionen av vatten och salter. Patofysiologin är dock betydligt mera komplex och multifaktoriell. I en intressant studie visades att både epitelskadan, det förtjockade kollagenskiktet och påverkan på »tight-junctions« i tarmepitelet bidrog till en defekt resorption och diarré [64]. Andra har pekat på betydelsen av osmotisk diarré och visat att antalet avföringar minskar under fasta, vilket även många patienter har observerat [65].
Produktionen av kväveoxid (NO) vid aktiv mikroskopisk kolit är starkt ökad på grund av uppreglering av inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS) i tarmepitelet. Diarréns svårighetsgrad korrelerar till halten av NO i tarmlumen [66]. Infusion i kolon med NG-monometyl-L-arginin, en hämmare av kväveoxidsyntas (NOS), reducerade sekretionen i kolon med 70 procent, medan infusion av L-arginin, en prekursor i NO-syntesen omvänt ökade sekretionen med 50 procent [67].


En eller två sjukdomar?
Likheten, såväl kliniskt som histopatologiskt, mellan de två sjukdomarna har lett till spekulationer om att kollagen kolit och lymfocytär kolit är besläktade. Några har menat att lymfocytär kolit skulle vara ett förstadium i utvecklingen av kollagen kolit. Övergång mellan de två formerna finns rapporterade. Idag anser de flesta att detta är två separata men närbesläktade tillstånd.


Behandling
Okontrollerade behandlingsstudier. Behandlingen vid mikroskopisk kolit har länge varit baserad på okontrollerade data från små och retrospektiva patientmaterial. Tabell III visar en sammanställning av svenska terapierfarenheter från två större retrospektiva studier av kollagen respektive lymfocytär kolit.

Kontrollerade behandlingsstudier. Under de senaste åren har fem kontrollerade behandlingsstudier vid kollagen kolit publicerats. Budesonid har studerats i tre studier [68-70], vismutsubsalicylat i en studie [71] och i den femte studerades prednisolon [72]. Kontrollerade terapistudier vid lymfocytär kolit finns ännu inte publicerade.
Budesonid är den bäst dokumenterade behandlingen av kollagen kolit. Tre placebokontrollerade studier med sammanlagt 93 patienter har visat en övertygande effekt jämfört med placebo vid korttidsbehandling under 6–8 veckor (Tabell IV). En Cochrane-metaanalys fann oddskvot på 12,32 (95 procents konfidensintervall 5,53–27,46) för kliniskt svar med budesonid jämfört med placebo, och »number needed to treat« var endast två [73]. De flesta patienter förbättrades efter 2–4 veckors behandling. Inflammationen, bedömd histologiskt, förbättrades hos patienterna i samtliga studier, medan kollagenskiktet blev mindre i endast en studie. Långtidsstudier av budesonid saknas dock, och den kliniska erfarenheten är att symtomen ofta recidiverar när behandlingen avslutas [70]. Den kliniska strategin blir därför att man får titrera fram den lägsta dos som kontrollerar patientens symtom, och en dagsdos på 3–6 mg kan ofta räcka vid långtidsbehandling. Biverkningar av budesonid är färre jämfört med konventionella kortikosteroider, men måste beaktas vid långtidsbehandling. Effekten av budesonid kan vara bättre än effekten av konventionell kortikosteroidbehandling hos vissa patienter [74]. Utöver antiinflammatoriska effekter har kortikosteroider även positiv effekt på gallsaltsresorptionen, som ökar under steroidbehandling, vilket kan bidra till den terapeutiska effekten [75].
Vismutsubsalicylat finns inte registrerat i Sverige på grund av toxicitetsskäl, men har rönt intresse i USA efter en första okontrollerad behandling vid kollagen kolit [76]. I en mindre efterföljande placebokontrollerad studie (publicerad endast i abstract-form) behandlades 14 patienter med mikroskopisk kolit under 8 veckor, och behandlingssvaret var signifikant bättre med vismut än med placebo [71].
Prednisolon, 50 mg, jämfördes med placebo i en mindre studie med endast 12 patienter under 2 veckors behandling [72]. På grund av det begränsade patientantalet kan inga säkra slutsatser dras.

Behandlingsstrategi. Följande förslag till behandlingsstrategi kan gälla för båda sjukdomarna, även om behandlingen vid kollagen kolit är bättre dokumenterad. Allmänna kostrekommendationer ges, läkemedel som kan misstänkas bidra till symtomen sätts ut och möjligheten av samtidig celiaki bör övervägas. I första hand ges diarréstoppande medel som loperamid eller kolestyramin, det senare speciellt när samtidig gallsaltsmalabsorption påvisats. Vid otillräcklig effekt är budesonid eller mesalazin nästa alternativ, och speciellt vid svårare kliniska symtom rekommenderas budesonid (Figur 4).
Immunsuppressiv behandling är dåligt dokumenterad, men kan övervägas hos en mindre andel patienter med behandlingsresistent sjukdom. I en öppen studie med azatioprin sågs partiell eller komplett remission hos 8 av 9 patienter [77]. Metotrexat i låg dos (mediandos 7,5 mg/vecka) var effektivt hos 10 av 11 patienter med steroidrefraktär kollagen kolit [78]. Våra erfarenheter är att endast en mycket liten andel av patienterna blir aktuella för immunsuppression, eftersom de flesta förbättras på annan behandling. I sällsynta fall kan kirurgisk behandling bli aktuell på grund av handikappande, terapiresistent sjukdom [27, 79-81].


Prognos
Prognosen för båda sjukdomarna är god, och svåra komplikationer är ovanliga. I sällsynta fall har kolonperforation, antingen spontan eller efter koloskopi, rapporterats vid kollagen kolit [82, 83]. Orsaken till denna komplikation är okänd, men samband med de nyligen beskrivna »mucosal tears« har misstänkts [84]. Någon överdödlighet har inte observerats vid kollagen kolit, och risken för koloncancer är inte ökad [85, 86]. Förhållandet är säkert detsamma vid lymfocytär kolit, men studier saknas i detta avseende.
Kollagen kolit verkar oftast ha ett kroniskt intermittent förlopp, och symtomen går i skov. Hos en mindre andel ses ett kroniskt kontinuerligt förlopp [3]. I en studie fick dock 63 procent av patienterna en långvarig remission vid uppföljning efter 3,5 år [87]. Andra visade att alla patienter var förbättrade 47 månader efter diagnos, och endast 29 procent behövde använda läkemedel [88].
Lymfocytär kolit verkar ha ett lindrigare förlopp, och patienterna har i upp till 60 procent av fallen endast en enstaka attack [4]. Andra visade att symtomen upphörde och histologin blev normal hos över 80 procent av patienterna inom 38 månader [89].
Trots dessa positiva siffror finns en liten andel patienter, speciellt med kollagen kolit, som har terapiresistent och svårbehandlad sjukdom, där kirurgisk behandling kan bli aktuell i enstaka fall [27, 79-81].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.






Figur 3. Histologisk bild av normal kolonslemhinna (bilden överst), kollagen kollit med förtjockat kollagenskikt under ytepitetet, epitelpåverkan och inflammation i lamina propria (de båda mittenbilderna) och lymfocytär kolit och ökat antal lymfocyter i ytepitelet (bilden längst ner).