Tack vare ansträngningar från olika delar av forskarsamhället, särskilt inom molekylärbiologi men också inom epidemiologisk och klinisk forskning, har vi de senaste åren kommit en bra bit på väg att förstå mekanismerna bakom neurodegeneration. Det har lett till ökad kunskap om sjukdomar såsom frontallobsdemens, amyotrofisk lateralskleros (ALS) och parkinson.
Bland demenssjukdomarna har forskningen och den kliniska kunskapen om Alzheimers sjukdom nått längst. Dennis J Selkoe har skrivit en intressant översiktsartikel publicerad i Archives of Neurology om hur upptäckten av amyloidproteinet i placken vid alzheimer lett fram till lovande behandlingsmöjligheter [1].
Patologin i hjärnan vid alzheimer består av amyloida plack och neurofibrillära nystan (tangles). I och med upptäckten av att placken består av proteinet (beta)-amyloid (A(beta)), som sekvensbestämdes av Glenner och Wong 1984 [2], har fokus inom forskningen kring alzheimer satts på amyloid. A(beta) är en nedbrytningsprodukt av det längre amyloidprekursorproteinet (APP). APP är ett normalt förekommande protein med ett flertal funktioner, varav merparten fortfarande är okända. Det bryts i vanliga fall ner genom en klyvning tvärs igenom A(beta)-delen. Vid alzheimer sker i stället klyvningen av APP på ett sådant sätt att A(beta) förblir intakt. A(beta) består av 40–42 aminosyror, där A(beta)42 är mest patogent.
Svenska forskare kunde först i världen visa att en dominant nedärvd mutation i genen för prekursorproteinet APP på kromosom 21 leder till alzheimer med tidig debut (den sk svenska mutationen) [3].
Därefter har generna presenilin 1 och 2 upptäckts, där mutationer i bägge generna ökar produktionen av A(beta)42 och leder till tidigt debuterande alzheimer. Dessa fynd pekar på att den gradvisa ackumuleringen av A(beta)42 i hjärnan leder till neurodegeneration. Idag kan förekomsten av amyloid i hjärnan hos levande patienter mätas med hjälp av positronkamera [4]. Således har kombinationen av molekylärbiologi och klinisk forskning gett oss ovärderlig kunskap om sjukdomsmekanismerna vid alzheimer. Nu fortsätter jakten på gener som predisponerar för sjukdom med sen debut.

Ackumulerat amyloidprotein leder till neurondöd
Debatten har pågått sedan länge huruvida plack eller neurofibrillära tangles (bestående av hyperfosforylerat tau) är viktigast för patologin vid alzheimer. Djurstudier har visat att A(beta) triggar tau-deposition i neuron. Hyperfosforylerat tau spelar troligen stor roll vid vissa neurodegenerativa sjukdomar, tex frontallobsdemens, medan ackumulering av A(beta) enligt Selkoe är den viktigare sjukdomsalstrande komponenten vid alzheimer.
Sista ordet i denna debatt är dock inte sagt, men det föreligger stark evidens (vilket elegant beskrivs i Selkoes översiktsartikel) för att den gradvisa ackumuleringen av A(beta)42 i temporoparietala kortex leder till bildningen av amyloida fibriller, vilket inducerar en kaskad av cellulära och biokemiska förändringar som till slut leder till neurondöd.

Vaccinationsprövning har nyligen startat i Sverige
Kunskapen om A(beta) har ökat förståelsen för de bakomliggande mekanismerna vid alzheimer, även om vi ännu inte känner till vad som initierar patologin. I jakten på framtida behandlingsmöjligheter vid alzheimer är det därför logiskt att i första hand försöka finna strategier som minskar ackumuleringen av A(beta). Det är framför allt två processer forskare fokuserat på:

Att hitta substanser som hindrar enzymerna (beta)- och (gamma)-sekretas att bryta ner APP till A(beta).
Att studera substanser som förhindrar aggregering av A(beta) eller ökar dess clearance.

Ett sätt att öka clearance är vaccination. Både aktiv vaccination med A(beta) och passiv vaccination med antikropppar mot A(beta) har i studier på möss visats minska A(beta)-nivåerna. En klinisk prövning med aktiv vaccination med A(beta)42 på patienter med alzheimer fick dock avbrytas, eftersom 6 procent av patienterna drabbades av meningoencefalit. De patienter som hunnit vaccineras två gånger innan studien avbröts följs noggrant, och efter ett år sågs en kognitiv stabilisering [5].
I Sverige har – som enda land i Europa – en klinisk prövning med ett modifierat vaccin nyligen startat vid geriatriska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, och neuropsykiatriska kliniken, Universitetssjukhuset MAS, Malmö.

Cocktail av substanser för farmakologisk behandling
Alzheimers sjukdom pågår i många år och föregås av ett troligen mångårigt prekliniskt stadium. Många olika processer påverkar neurodegenerationen. Även om satsning på behandlingsstrategier som påverkar ackumuleringen av A(beta) är central, måste vi också undersöka möjliga terapier som riktar sig mot andra patologiska processer vid alzheimer, tex påverkan på tillväxtfaktorer (neurotropiner), där framför allt nervtillväxtfaktorn NGF (nerve growth factor) studerats på grund av dess betydelse för de centrala kolinerga neuronens överlevnad; oxidativ stress, inflammatoriska processer och aktivering av mikroglia, ökning av fria radikaler etc.
Den farmakologiska behandlingen av alzheimer kommer i framtiden troligen att utgöras av en cocktail av substanser riktade mot olika patologiska processer, där behandlingen också kommer att styras av i vilken fas av sjukdomen patienten befinner sig. Det optimala vore att inleda terapin redan på det prekliniska stadiet.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.



Illustration: Simon Fraser/Science Photo Library
Den gradvisa ackumuleringen vid alzheimer av proteinet A(beta)42 ((beta)-amyloid med 42 aminosyror) i temporoparietala kortex sätter fart på en kedjereaktion som slutligen leder till neurondöd. En klinisk prövning av vaccination mot proteinet har nyligen startat i Sverige.