Kalciumjonen (Ca2+) är naturens favorit bland signaleringsjonerna. Den kontrollerar cellulära processer från livets början till livets slut: fertilisering, celldelning, differentiering, genuttryck, exocytos, kontraktion, nervimpulser och celldöd (Figur 1). Man kan fråga sig varför denna jon är utvald till att styra så många processer i människokroppen.
I ett evolutionärt perspektiv spekulerar man över om havet under en viss tidsepok hade mycket låg koncentration av Ca2+ och om koldioxidproduktionen från tidiga livsformer medförde att det bildades surt regn och om detta i sin tur ökade havets Ca2+-koncentration [1]. Primitiva livsformer bildade ett skydd mot Ca2+-toxicitet genom att utveckla proteiner som band till Ca2+ [2]. Så småningom valde de primitiva cellerna Ca2+ som signaleringsjon. Anledningen kan vara jonens kemiska egenskaper. Ca2+ har en specifik och flexibel förmåga att binda till olika proteiner. I Ca2+-signaleringen deltar många molekylära komponenter i olika isoformer med obetydligt skilda egenskaper. Detta gör att varje celltyp kan konstruera ett nätverk av Ca2+-signaler speciellt anpassade efter behoven. Ca2+ har stor betydelse för benvävnadens strukturella integritet liksom för cellmembranets, proteinernas och kromatinets.
I artikeln beskriver vi Ca2+-jonens intracellulära signaleringsfunktion snarare än dess strukturella funktioner. Vi har studerat bukspottkörtelns (beta)-celler och illustrerar utvalda aspekter av Ca2+-signalering med konkreta exempel från dessa celler. Samtidigt vill vi lyfta fram betydelsen av Ca2+-signalering i ett kliniskt perspektiv.


Molekylära aktörer i Ca2+-signaleringen
Det kalcium som har betydelse vid intracellulär signalering är det som finns i joniserad form inne i cellen. Vid vilotillstånd är den fria Ca2+-koncentrationen i cellens cytoplasma, [Ca2+]i, ca 100 nM och utanför cellerna 10000 gånger så hög. [Ca2+]i måste hållas låg för att undvika toxicitet, vilket sker med hjälp av Ca2+-ATPas, som pumpar ut Ca2+. Dessutom finns Na+/ Ca2+-utbytare. De ATP-drivna pumparna har hög affinitet men låg kapacitet jämfört med utbytarna, som tar hand om de stora Ca2+-belastningarna. Vid Ca2+-signalering ökar [Ca2+]i men återvänder till sitt viloläge inom kort. Att [Ca2+]i ökar kan jämföras med att ha tryckt på on-knappen, och en minskning i [Ca2+]i innebär att man har tryckt på off-knappen. Andra molekyler som deltar i dessa processer inkluderar Ca2+-bindande proteiner, Ca2+-kanaler, Ca2+-mobiliserande budbärare och verkställande molekyler (Figur 2).
I plasmamembranet finns Ca2+-kanaler av olika slag: spänningskänsliga, receptoraktiverade och kanaler som tillhör »transient receptor potential«(TRP)-familjen. Receptoraktiverade jonkanaler aktiveras då en extracellulär ligand binder till kanalen. Exempel på sådana kanaler är glutamatreceptorer och purinerga receptorer av P2X-typ, som båda finns i många celler.
Det endoplasmatiska retiklet (ER) är det viktigaste Ca2+-förrådet i cellen. I ER-membranet finns Ca2+-kanaler och Ca2+-pumpar. Dessutom finns ett stort antal Ca2+-bindande proteiner i både ER och cytoplasma. Många molekyler kan känna av och tolka Ca2+-signaler, och många jonkanaler, enzymer och proteiner regleras av Ca2+ [2]. Nedan kommer vi att vidareutveckla några olika Ca2+-aktörers funktion och betydelse.


Ca2+-signalers uppkomst
Ca2+ kommer in över plasmamembranet eller frisätts från ER, och därmed uppkommer en Ca2+-signal. Ca2+-inflöde sker genom någon av Ca2+-kanalerna i plasmamembranet. Ca2+ frisätts från ER via någon av de intracellulära jonkanalerna, som kan aktiveras av olika intracellulära budbärare. Det frisatta Ca2+ fungerar som en intracellulär budbärare och reglerar flertalet Ca2+-känsliga processer.


Spänningskänsliga Ca2+-kanaler
De mest kända Ca2+-kanalerna är de som aktiveras när plasmamembranet depolariseras. Det finns tio spänningskänsliga Ca2+-kanaler, som tillhör tre genfamiljer: Cav1-familjen har elektriska egenskaper av L-typ, vilket betyder att kanalerna kräver hög spänning för att aktiveras och att de håller öppet under en längre tid (»Large and Long«). En rad läkemedel som används för behandling av högt blodtryck och hjärt–kärlsjukdomar verkar genom att blockera Ca2+-kanaler av L-typ. Exempel är läkemedel som tillhör grupperna dihydropyridiner (felodipin), fenylalkylaminer (verapamil) och benzotiazepiner (diltiazem) [3]. Cav3-familjen aktiveras av låg spänning och har elektriska egenskaper av T-typ, vilket innebär att strömmarna är mindre och kortvariga (»Tiny and Transient«). Dessa kanaler har inga specifika antagonister. Cav2-familjen ger olika typer av strömmar (av N- och P/Q-typ) och blockeras inte av dihydropyridiner.
De spänningskänsliga Ca2+-kanalerna bidrar till muskelkontraktion och till frisättning av neurotransmittorer och hormoner. I insulinproducerande (beta)-celler finns huvudsakligen Cav1.3. Kanalerna består av fyra enheter: (alfa), (alfa)2, (beta) och (gamma). Nyligen har det visats att insulinfrisättningen från (beta)-celler kan öka om (beta)-enheten blockeras [4]. Man tror därför att nya läkemedel mot diabetes skulle kunna utvecklas genom att denna del av kanalen blockeras.


TRP-kanalerna
TRP-kanalerna upptäcktes i näthinnan hos blinda bananflugor [5]. I fotoreceptorcellerna var den ljusinducerade förändringen i membranpotentialen övergående i stället för bestående, som i friska celler. Det visade sig bero på en mutation i en kanal, som därmed kallades TRP-kanalen. Nu har man funnit en stor grupp av jonkanaler som är relaterade till den ursprungliga TRP-kanalen, och de finns i nästan alla celler.
Tillsammans medierar TRP-kanalerna flera sensoriska funktioner. De är mycket olika när det gäller struktur, reglering och funktion. TRP-kanalerna utgör idag ett aktivt forskningsområde, där kartläggningen av reglering och funktioner är i full gång.
TRP-kanalerna indelas i två grupper utifrån likheter. Grupp 1 har fem subfamiljer. Det finns sju TRPC-kanaler, sex TRPV-kanaler och åtta TRPM-kanaler. Dessutom finns det två ytterligare kanaler, TRPA och TRPN. De kanaler som är mest besläktade med de ursprungliga TRP-kanalerna hör till TRPC-familjen, där C står för »Classical«. Kunskapen om dessa kanalers funktion är knapp, men TRPC3, 6 och 7 aktiveras av diacylglycerol (DAG), och andra regleras av bla exocytotiska mekanismer. TRPC2 spelar roll vid feromonsvaret och bidrar till manlig aggression. Hos möss där TRPC2-kanaler slagits ut har ett bisexuellt beteende utvecklats.
TRPV-kanalerna är relaterade till vanilloidreceptorn, som är den första medlemmen i gruppen. Dessa kanaler aktiveras av värme, förändringar i osmolaritet, lukt och mekaniskt stimulus. TRPV1 aktiveras tex av värme över 42°C och av kapsaicin, som finns i chilipeppar, vilket förklarar den brännande känslan i munnen då denna krydda intas. TRPV2 kräver däremot 52°C för att aktiveras. TRPV4 är viktig för hörsel och tryckkänsla och kan aktiveras av bla arakidonsyra. TRPV5 och 6 har hög selektivitet för Ca2+ till skillnad från andra TRP-kanaler som, förutom av Ca2+, tillåter passage av andra joner.
TRPM-kanalerna är relaterade till melastatin, ett tumörhämmande protein, som också är den första upptäckta medlemmen i gruppen. TRPM-kanalerna är viktiga för grundläggande känslouppfattning när det gäller smak och kyla. TRPM8 ansvarar för känsla för kyla och aktiveras av mentol, vilket förklarar den igenkända kylande effekten detta ämne har. TRPA1 har betydelse för hörsel och smärta i samband med köld. TRPN är viktig för mekanisk överföring.
Många TRP-kanaler styrs av mekanismer som involverar de komplexa fosfolipas C- och fosfatidylinositolvägarna. När ER har tömts ökar Ca2+-inflödet över plasmamembranet, vilket kallas kapacitativt Ca2+-inflöde. Vissa menar att TRP-kanalerna medverkar i detta inflöde. Nyligen har man upptäckt ett protein som kallas STIM1 och som har en nyckelroll i det kapacitativa Ca2+-inflödet. I (beta)-cellerna leder aktivering av ryanodinreceptorer till aktivering av TRP-kanaler [6].
Grupp 2 av TRP-kanalerna har två subfamiljer, TRPP och TRPML. Mutationer i dessa orsakar polycystisk njursjukdom respektive mukolipidos.


Signaleringssystemet PI-PLC
Fosfatidylinositolspecifikt fosfolipas C (PI-PLC) utgör en familj av nyckelenzymer i Ca2+-signaleringen. Dessa enzymer medierar cellsignalering via ett stort antal hormoner och tillväxtfaktorer. PI-PLC-enzymerna klyver fosfatidylinositol-4,5-bifosfat till inositol-1,4,5-trifosfat (IP3), som frisätter Ca2+, och DAG, som aktiverar proteinkinas C [7, 8].
Det finns elva isoformer av PI-PLC, som delas in i fyra familjer: (beta), (gamma), (delta) och (epsilon). G-proteinkopplade receptorer aktiverar PLC (beta), och tyrosinkinaskopplade receptorer aktiverar PLC (gamma). Således är det många tillväxtfaktorer som aktiverar PI-PLC (gamma). PLC d aktiveras av Ca2+ och PLC (epsilon) av GTP-Ras.


Endoplasmatiska retiklets roll
Det endoplasmatiska retiklet (ER) är känt för sin roll i proteinsyntesen men är också ett sofistikerat instrument för Ca2+-signalering. ER fylls med Ca2+ via sarkoendoplasmatiskt retikel-Ca2+-ATPas (SERCA). Kalsekvestrin (calsequestrin) är ett Ca2+-bindande protein som finns i ER och har hög kapacitet och låg affinitet för Ca2+.
Det finns två familjer av Ca2+-kanaler i ER:IP3- och ryanodinreceptorer. De sistnämnda har fått sitt namn från växtalkaloiden ryanodin, som binder till receptorn med nanomolaraffinitet. Det finns tre isoformer av båda Ca2+-kanalerna. Medan IP3 aktiverar IP3-receptorer kan ryanodinreceptorerna aktiveras på flera sätt, exempelvis av Ca2+, protein–proteininteraktion och möjligtvis av budbärare som cykliskt adenosindifosfatribos (cADPR).


Intracellulära budbärare
IP3 är den mest kända Ca2+-mobiliserande intracellulära budbäraren. Andra är cADPR och nikotinsyraadenindinukleotidfosfat (NAADP). cADPR och NAADP bildas från NAD och NADP. Både cADPR och NAADP bildas av samma enzym: ADP-ribosylcyklas eller dess homolog CD38. NAADP aktiverar en till helt nyligen okänd intracellulär Ca2+-kanal.


Ca2+-inducerad Ca2+-frisättning
Ca2+-inducerad Ca2+-frisättning (Ca2+ induced Ca2+ release, CICR) är ett intracellulärt signaleringsfenomen, där Ca2+ triggar frisättning av ytterligare Ca2+ från ER eller sarkoplasmatiska retiklet (SR). CICR beskrevs för första gången i hjärtmuskelceller, där ett litet Ca2+-inflöde genom Ca2+-kanaler av L-typ i plasmamembranet orsakade stor Ca2+-frisättning från SR. Ca2+-kanaler som finns på plasmamembranet kommunicerar med Ca2+-kanaler lokaliserade på ER genom denna mekanism (Figur 2). CICR sker i form av Ca2+-oscillationer (Figur 3). CICR förstärker således Ca2+-signalerna dramatiskt. Förutom i hjärtat finns detta fenomen i många elektriskt exciterbara celler, såsom andra typer av muskelceller, nervceller och endokrina celler.


Oscillationer, vågor och gnistor
Vid Ca2+-signalering sker Ca2+-ökningen ofta i form av oscillationer (Figur 3). När en cell aktiveras av en låg koncentration av en agonist har oscillationerna låg frekvens. Om koncentrationen av agonisten är hög blir frekvensen högre. När oscillationer studeras med konfokalmikroskopi ses de som Ca2+-vågor, som sprider sig från ett ställe i cytoplasman till resten av cellen.
Fördelen med oscillation jämfört med kontinuerligt ökad Ca2+-nivå är att cellerna då inte tar skada av Ca2+. Oscillation minskar sannolikheten för att de intracellulära Ca2+-receptorerna desensitiseras. Celler tolkar Ca2+-signalerna med ledning av graden av Ca2+-ökning eller oscillationshastigheten. Det är visat att Ca2+-oscillationer ökar effektiviteten och informationsinnehållet i en Ca2+-signal som leder till genuttryck. Viss gentranskription regleras av Ca2+-amplituden och annan gentranskription av oscillationsfrekvensen.
Det finns olika typer av Ca2+-oscillationer. I (beta)-celler har minst tre typer beskrivits [9]. Hur Ca2+-oscillationer bildas och tolkas på molekylär nivå är ett aktivt forskningsfält. Rubbad Ca2+-oscillation misstänks vara bakomliggande orsak vid vissa sjukdomstillstånd. Ett exempel är försämrad insulinfrisättning, som hos friska människor sker pulsatilt på grund av att Ca2+-ökningen i (beta)-cellerna sker i form av oscillationer. Vid typ 2-diabetes har den pulsatila insulinfrisättningen försvunnit. Försök med djurmodeller visar att detta kan bero på fel i just Ca2+-oscillationerna [10].
När Ca2+-ökning mäts i celler med konfokalmikroskopi ses att ökningen ofta sker i form av små gnistor i olika delar av cellen. Vissa gånger kan en gnista leda till en generell ökning av [Ca2+]i. Lokala Ca2+-gnistor kan leda till olika förändringar i cellen, beroende på var de sker. I glattmuskelceller är det visat att muskelrelaxation uppkommer genom att Ca2+-gnistor sker precis under plasmamembranet, medan en generell Ca2+-ökning i cytoplasman orsakar muskelkontraktion.


Nätverk av kommunikation
Cellsignalering innefattar ett nät av olika signalvägar. Det pågår ett informationsflöde mellan Ca2+-signaler och andra signalvägar. Ca2+-signaler interagerar med cAMP-, NO-, fosfatidylinositol 3-kinas- och mitogenaktiverade kinassystem. Detaljerna i dessa interaktioner är komplexa. Som exempel kan vi se på hur Ca2+- och cAMP-signalering interagerar: Ca2+ aktiverar adenylatcyklas typ 1, 3 och 8 och hämmar adenylatcyklas typ 5 och 6. Å andra sidan reglerar cAMP-systemet aktiviteten i ett antal Ca2+-kanaler. Ett konkret exempel är att det nya diabetesläkemedlet glukagonlik peptid 1 (GLP-1) ökar cAMP-halten i (beta)-celler, vilket i sin tur medför stora oscillationer i [Ca2+]i och ökad insulinfrisättning.


Sensorer tolkar signalerna
En rad olika Ca2+-sensorer tolkar Ca2+-signalerna. Dessa sensorer kan vara enzymer, jonkanaler, exocytotiska proteiner eller transkriptionsfaktorer. Den mest kända Ca2+-receptorn i cytoplasman är kalmodulin. Ca2+–kalmodulinkomplexet reglerar aktiviteten hos många enzymer, inklusive Ca2+-kalmodulinberoende proteinkinas, Ca2+-aktiverade proteinfosfataser (kalcineurin) och Ca2+-beroende proteaser (kalpainer). Många jonkanaler fungerar som Ca2+-sensorer, tex Ca2+-beroende kalium- och kloridkanaler.
Muskelkontraktion och sekretion är två viktiga cellfunktioner som medieras av Ca2+-signaler. Muskelkontraktion initieras genom att Ca2+ binder till troponin C. Vad gäller sekretion finns en grupp proteiner som bildar ett komplex kallat SNARE. Det fungerar som Ca2+-sensor för att mediera exocytos [11].
Ca2+ reglerar uttryck av olika gener genom Ca2+-känsliga transkriptionsfaktorer. Exempel på dessa är cAMP-responselementbindande protein, NF-(kappa)B och NF-AT. De två sistnämnda reglerar uttryck av gener som kodar för cytokiner som har betydelse för immun- och inflammationssjukdomar.


Excitation och kontraktion
I hjärtat finns två Ca2+-cykler som reglerar kontraktion och relaxation. Den ena är extracellulär och den andra intracellulär. Den mindre, extracellulära Ca2+-cykeln är inkopplad när Ca2+ rör sig in i och ut ur cellen över plasmamembranet. Aktionspotentialen öppnar Ca2+-kanaler i plasmamembranet och tilllåter passage av Ca2+ in i cellen från det extracellulära utrymmet genom Ca2+-kanaler av L-typ. Den extracellulära Ca2+-cykeln kan inte på egen hand utlösa kontraktion, däremot aktiverar Ca2+-inflödet CICR (Figur 2). Den extracellulära cykeln fullgörs genom att Ca2+ pumpas ut ur cellen, huvudsakligen via Na+/Ca2+-utbytaren men även via Ca2+-ATPas i plasmamembranet. Den intracellulära cykeln är viktigare än den extracellulära både funktionellt och kvantitativt. Den innebär att Ca2+-strömmar in i och ut ur SR samt att Ca2+ binder till och frigörs från troponin C.
I den intracellulära Ca2+-cykeln sker en Ca2+-frisättning via ryanodinreceptorer, som initierar kontraktion. Ett aktivt Ca2+-upptag via Ca2+-pumpen i SR medför att hjärtat kan slappna av. Inuti SR lagras Ca2+ i komplex med kalsekvestrin och andra Ca2+-bindande proteiner.
Till skillnad från hjärtmuskelceller saknar skelettmuskelceller den extracellulära Ca2+-cykeln. Kontraktion sker på grund av Ca2+-frisättning från SR via ryanodinreceptorer. Ryanodinreceptorerna i skelettmuskelceller öppnas på grund av interaktion med spänningskänsliga Ca2+-kanaler i plasmamembranet. Detta sker huvudsakligen via direkt protein–proteininteraktion. Vid upprepad muskelkontraktion ökar fosfathalten i muskeln, och fosfat binder Ca2+ i SR, vilket leder till minskad frisättning av Ca2+ till sarkoplasman. Detta tros vara en mekanism bakom muskeltrötthet [12].


Stimulering och sekretion
Ca2+-signalering reglerar exocytos av hormoner, neurotransmittorer, tillväxtfaktorer, cytokiner mfl. Detta kan exemplifieras med signalvägar som leder till insulinfrisättning. När glukoskoncentrationen ökar påskyndas metabolismen i den insulinproducerande (beta)-cellen. Detta ökar ATP/ADP-kvoten och medför att ATP-känsliga K+-kanaler stängs och att cellen depolariseras. Konsekvensen blir att spänningskänsliga Ca2+-kanaler öppnas och att Ca2+ flödar in i cellen. [Ca2+]i-ökningen ger upphov till exocytos, dvs fusion mellan insulingranula och plasmamembran, och således frisättning av insulin.
Förutom av denna triggning optimeras insulinfrisättningen av den signalamplifiering som uppkommer i och med glukosmetabolismen. Både kliniska studier och djurmodellstudier antyder att både triggningen och amplifieringen av signalerna är försämrade i (beta)-celler vid typ 2-diabetes. De sulfonylureapreparat som används för att stimulera insulinfrisättning verkar genom att stänga de ATP-känsliga K+-kanalerna och på så sätt öka [Ca2+]i.
Det ska noteras att näringsämnen bara i ringa grad kan stimulera till insulinsekretion. För att få en effektiv insulinsekretion måste hormoner som frisätts från gastrointestinalkanalen vid födointag agera tillsammans med näringsämnen på (beta)-celler. Vissa inkretinhormoner, tex GLP-1, aktiverar receptorer som är kopplade till cAMP-systemet [13]. Andra inkretinhormoner och neurotransmittorer aktiverar receptorer som är knutna till fosfolipas C. Aktivering av dessa fosfolipas C-kopplade receptorer leder till produktion av IP3 och frisättning av Ca2+ från ER. Därmed ökar [Ca2+]i, ofta i form av oscillationer (Figur 3).


Patientnytta
Antalet sjukdomar som har koppling till rubbningar i Ca2+-signaleringen ökar med nyvunnen kunskap. Exempel på folksjukdomar där studier har visat att Ca2+-signaleringen är rubbad är diabetes, Alzheimers sjukdom, kardiomyopatier, inflammatoriska sjukdomar, psoriasis och cancer [14]. Det är däremot inte fullständigt kartlagt huruvida den förändrade Ca2+-signaleringen är den bakomliggande sjukdomsorsaken eller en följd av sjukdomen. Fakta I visar ett axplock av sjukdomar där mutationer i Ca2+-signaleringsmolekylerna är involverade. Några av sjukdomarna är relativt sällsynta, men det visar ändå på den kliniska betydelsen av Ca2+-signalering och medför nya insikter.
Antikroppar riktade mot spänningskänsliga Ca2+-kanaler av P/Q-typ orsakar Lambert–Eatons syndrom (myasteni). Antikropparna hittas hos 90 procent av patienterna, och i nästan alla fall när sjukdomen är associerad med cancer.
Mutationer i ovanstående Ca2+-kanalers subenhet (alfa)1A kan orsaka familjär hemiplegisk migrän [15], autosomalt dominant cerebellär ataxi typ 6 eller episodisk ataxi typ 2. Migrän drabbar 10–15 procent av befolkningen, och den hemiplegiska varianten innebär att patienten har episoder av återkommande hemipareser under migränutbrottet. Mutationer i ett Ca2+-bindande protein, gelsolin, orsakar en form av hereditär amyloidos som förekommer hos framför allt finländare. Antikroppar riktade mot recoverin, ett fotoreceptorspecifikt Ca2+-bindande protein, medför utveckling av en karcinomassocierad retinopati.
Vid vissa sjukdomstillstånd kan ett antal förändringar i Ca2+-signaleringen vara bidragande orsak till sjukdomsutvecklingen. Vid hjärtsvikt ses att [Ca2+]i är hög under diastole och relativt låg under systole. Mängden av mRNA till spänningskänsliga Ca2+-kanaler, SERCA, ryanodinreceptorer och fosfolamban är minskad vid hjärtsvikt och ökad till Na+/Ca2+-utbytaren. Nyligen har man upptäckt att hyperfosforylering av ryanodinreceptorer uppstår på grund av kronisk överaktivitet i det sympatiska systemet [16]. Detta medför att Ca2+ läcker från SR under diastole, vilket förklarar den höga [Ca2+]i. Tömning av SR kan leda till kontraktil dysfunktion och utlösa allvarliga hjärtarytmier. Dessa observationer förklarar varför (beta)-blockerare kan vara nyttiga vid behandling av kronisk hjärtsvikt. Tidigare har (beta)-blockerare ansetts vara kontraindicerade vid hjärtsvikt.
Mutationer i genen som kodar för ryanodinreceptor typ 2 orsakar Ca2+-läckage, och detta har visats ligga bakom vissa former av träningsinducerade hjärtarytmier och plötslig hjärtdöd. Läkemedel som ska minska läckaget från SR är nu under utveckling.
Vid typ 2-diabetes är insulinfrisättningen, som svar på glukosökningen, minskad och sekretionens pulsatilitet försämrad. Langerhanska öar från djurmodeller har använts för att studera Ca2+-signalering. Samtliga studier visar att ett minskat antal (beta)-celler svarar på glukos och att ökningen av [Ca2+]i sker långsammare samt att den maximala Ca2+-ökningen är lägre än i normala fall. Därtill kommer att Ca2+-förändringarna inte längre oscillerar, vilket sker i normala (beta)-celler. Som nämnts tidigare är Ca2+ en toxisk jon om den inte regleras noggrant. Både vid typ 1- och typ 2-diabetes finns misstankar om att (beta)-cellerna dör genom apoptos eller nekros på grund av Ca2+-toxicitet [17].


Ca2+-signalering som mål för läkemedel
Många läkemedel verkar genom att påverka något skede i Ca2+-signaleringskaskaden, exempelvis Ca2+-kanalblockerare. Läkemedel som används för att öka insulinfrisättningen vid behandling av typ 2-diabetes, tex sulfonylurea, verkar genom att öka [Ca2+]i i (beta)-celler. Aktivering av CICR i (beta)-celler ökar Ca2+- och insulinfrisättning endast när glukoskoncentrationen är hög [18]. Nya diabetesläkemedel, tex GLP-1, verkar genom att sensitisera CICR och har betydande effekt på både (beta)-celler och hjärtat [19, 20].
Nitrater orsakar vasodilatation genom att påverka Ca2+-signaleringen. Kväveoxid bildas från nitrater och aktiverar ryanodinreceptorer, som finns i närheten av plasmamembranet. Lokala Ca2+-gnistor utlöses och aktiverar Ca2+-känsliga K+-kanaler. Detta medför att K+ strömmar ut ur cellen och att cellmembranet hyperpolariseras, vilket ger upphov till den eftersträvade vasodilatationen.
Litium är det mest humörstabiliserande läkemedlet vid behandling av bipolär sjukdom. Litium tros verka genom att blockera enzymer i fosfatidylinositolsignaleringssystemet, som är direkt kopplat till Ca2+-signalering.
Utvecklingen av fluorescensbaserade metoder för att mäta Ca2+-koncentrationen i enstaka levande celler har skapat en smärre revolution inom cellbiologin. Numera används dessa metoder för att upptäcka nya läkemedel. En metod, som kallas »fluorometric imaging plate reader« (FLIPR), går ut på att screena tusentals ämnen för att hitta något som ökar Ca2+-halten i cellen i fråga. Bland de många Ca2+-kanaler och andra aktörer som vi beskrivit finns det stor potential att utveckla nya läkemedel som verkar via dessa molekyler. Detta kommer utan tvivel innebära ett stort genomslag för behandling av en lång rad sjukdomar.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser


Figur 1. Figuren visar processer som regleras av intracellulära Ca2+-signaler.



Figur 2. Figuren visar några av de molekyler som deltar i Ca2+-signaleringen. Figuren visar också en mekanism för att starta Ca2+-inducerad Ca2+-frisättning (CICR). SERCA = sarkoendoplasmatiskt retikel-Ca2+-ATPas; IP3 = inositol-1,4,5-trifosfat; IP3R = inositol-1,4,5-trifosfatreceptor; RyR = ryanodinreceptor; SG = sekretoriska granula; PI-PLC = fosfatidylinositolspecifikt fosfolipas C; DAG = diacylglycerol; ROK = receptoraktiverad kanal; PMCA = plasmamembran-Ca2+-ATPas; ER = endoplasmatiskt retikel.



Figur 3. Figuren visar oscillationer av [Ca2+]i i betaceller utlösta av GLP-1. Humana betaceller laddades med fluorescensindikatorn fura 2, och [Ca2+]i mättes med mikroskopbaserad fluorometri. Cellen depolariserades med hjälp av kaliumklorid, som ökade [Ca2+]i. Tillsättning av verapamil minskade [Ca2+]i. Glukos och GLP-1 tillsattes därefter, och toppformade Ca2+-oscillationer uppkom. Dessa toppar beror på CICR, som sensitiseras av GLP-1. Lägg märke till att verapamil minskar sannolikheten för att Ca2+-kanaler av L-typ ska öppnas men stänger inte kanalerna helt.