Allt bättre diagnostik och behandling vid endometriecancer

Endometriecancer, dvs cancer som utgår från livmoderslemhinnan (corpuscancer, livmoderkroppscancer), är den vanligaste gynekologiska cancersjukdomen i Sverige och den sjätte vanligast förekommande cancersjukdomen hos kvinnor. Årligen drabbas drygt 1 300 kvinnor i Sverige [1]. Medianålder vid insjuknande är 69 år, och <10 procent drabbas före 50 års ålder.  

Mycket talar för att den stigande incidens som ses i hela västvärlden är associerad med livsstilsfaktorer, eftersom riskfaktorer för endometriecancer inkluderar övervikt och diabetes mellitus [2, 3]. I USA har fetmaepidemin lett till kraftigt ökad incidens av endometriecancer, och med en ökande andel överviktiga kvinnor i Västeuropa kan vi förvänta oss en liknande utveckling även i Sverige (Fakta 2). 

De vanligaste symtomen vid endometriecancer är postmenopausal blödning och i mindre utsträckning ökad/onormal flytning. Majoriteten av kvinnorna reagerar tidigt på dessa symtom och söker gynekolog/allmänläkare, varför de allra flesta kan diagnostiseras i tidigt stadium. Diagnosen ställs i de flesta fall med förenklad endometriebiopsi på gynekologisk mottagning. I de fall man inte lyckas få en representativ biopsi bör man i första hand utföra hysteroskopi, eftersom denna metod har betydligt högre sensitivitet än den tidigare etablerade standarddiagnostiken med fraktionerad abrasion [4]. 

5-årsöverlevnaden vid endometriecancer i Sverige är 85 procent, vilket återspeglar att de flesta kvinnor erhåller diagnos och därmed behandling vid tidigt stadium. Prognosen beror av hur djupt tumören invaderar livmodermuskulaturen, tumörstorlek, kvinnans ålder, tumörstadium och lymfogen spridning [5, 6]. 

En kvinna som diagnostiserats med endometriecancer remitteras till kvinnoklinik eller tumörkirurgiskt centrum vid universitetssjukhus beroende på de lokala förhållandena inom det enskilda landstinget. 

Stora förändringar av handläggningen

Under de senaste 5 åren har genomgripande förändringar gjorts i handläggningen av endometriecancer i Sverige (Fakta 1). År 2011 publicerades det första nationella vårdprogrammet, vilket innebar ett paradigmskifte i synen på diagnostik och behandling av endometriecancer i Sverige. Kirurgin har utvecklats från en relativt enkel standardoperation till ett individualiserat ingrepp, som i många fall är tekniskt utmanande och som i allt högre grad utförs med minimalinvasiv teknik. På samma sätt har den adjuvanta onkologiska behandlingen förändrats, och den kirurgiska stadieindelningen har fått större inverkan på postoperativ strålbehandling och kemoterapi. Till grund för denna förändring ligger morfologiska, genetiska och kliniska studier. 

Endometriecancer delas traditionellt in i två undertyper, typ I och II, där typ I domineras av högt till måttligt differentierad endometrioid histologi och typ II av icke-endometrioid histologi (serös, klarcellig och karcinosarkom) och lågt differentierad endometrioid [7]. Typ I är associerad med endometriehyperplasi, övervikt och östrogen- och progesteronreceptorpositivitet och uppvisar avsevärt bättre prognos än typ II. 

Cancer Genome Atlas Research Network har kartlagt mutationsmönstret vid endometriecancer och påvisat tydliga skillnader mellan de båda typerna. Nyligen redovisade data talar dessutom för skillnader inom dessa grupper; god prognos förefaller vara associerad med mutationer i PTEN (fosfatas–tensinhomolog), PIK3C (fosfatidylinositol 3-kinas, katalytisk subenhet), ARID1A (AT-rich interactive domain 1A), medan mutationer i TP53 (tumörprotein p53) är starkt kopplade till sämre överlevnad [8]. Resultaten från Cancer Genome Atlas öppnar för genomisk analys på individnivå och i förlängningen för målriktad terapi.

En orsak till den sämre prognosen vid endometriecancer typ II är förekomst av disseminerad sjukdom redan vid diagnos. Mycket talar emellertid också för ockult tumörspridning till lymfkörtlar (både pelvint och paraaortalt), även då sjukdomen uppfattas vara isolerad till uterus [6]. Detta har lett till en intensiv debatt om huruvida kvinnor med endometriecancer ska erbjudas körtelutrymning i samband med hysterektomin, där värdet av körtelstatus ställs mot den ökade kirurgiska morbiditeten. Indikationen för adderad lymfkörtelutrymning är i dagsläget enbart diagnostisk och utförs för att styra den adjuvanta behandlingen. 

Terapeutisk effekt av lymfkörtelutrymning har påvisats i enstaka retrospektiva analyser men motsägs av resultaten från randomiserade studier [9, 10]. Situationen kompliceras ytterligare av bristen på internationell samstämmighet avseende definitionen av paraaortal körtelutrymning, där såväl tydliga riktlinjer för anatomiska begränsningar som kvalitetsvariabler saknas. 

Stora förhoppningar ställs därför till utveckling av icke-invasiva metoder för riskbedömning. Ett flertal prognostiska biomarkörer har identifierats, och i Sverige används i dag DNA-ploidi rutinmässigt vid riskgruppering inför kirurgi. Vidare har avsaknad av östrogen- och progesteronreceptorer i biopsimaterial visat stark korrelation till både lymfkörtelmetastasering och sämre prognos [11]. 

Nuvarande riskgruppering

Bilddiagnostik och histologi utgör grunden för den preoperativa riskbedömningen som avgör vilken kirurgi patienten bör erbjudas. Djup tumörinväxt i myometriet är starkt kopplad till förekomst av lymfkörtelmetastaser, och både MR och ultraljud har hög diagnostisk tillförlitlighet. För närvarande finns två preoperativa riskgrupper: lågrisk och högrisk (Fakta 3). Med risk avses risk för återfall i sjukdom, risk för disseminerad sjukdom och risk för död i sjukdom. Postoperativt, då den slutgiltiga histologiska bedömningen föreligger, görs ännu en riskgruppering för att avgöra behov av adjuvant behandling. 

Dagens behandling

Tumör begränsad till uterus. Kirurgi utgör grunden för både stadieindelning och kurativ behandling. Den kirurgiska behandlingen vid lågrisk-endometriecancer innefattar hysterektomi och bilateral salpingooforektomi. Ingreppet bör ske laparoskopiskt, eftersom detta är skonsammast för patienten [12] (Tabell I).  

Vid högrisk-endometriecancer utvidgas kirurgin till att omfatta även pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning upp till vänster njurvenshöjd. Operationen bör utföras vid tumörkirurgiskt centrum antingen med laparotomi eller med laparoskopi om sådan kompetens föreligger. Värdet av adjuvant behandling är omdebatterat, men det finns i dagsläget ingen evidens för att vare sig strål- eller cytostatikabehandling förlänger överlevnaden [13]. Däremot minskar såväl brakyterapi som extern strålbehandling risken för lokalrecidiv [14]. Användning av adjuvant recidivprofylax ska emellertid ställas mot den mycket goda effekten av strålbehandling vid eventuellt lokalrecidiv.

Tumörutbredning utanför uterus. Det är ovanligt med avancerad endometriecancer, och val av behandlingsmodalitet bör individualiseras baserat på tumörens utbredning, patientens ålder och eventuell samsjuklighet. Den kirurgiska behandlingen vid disseminerad sjukdom omfattar i stort samma principer som vid ovarialcancer, vilket innebär kirurgi till makroskopisk tumörfrihet [15]. 

Extern strålbehandling har i allmänhet god effekt vid extrauterin tumörutbredning i bäckenet, och vid mer avancerade stadier tycks postoperativ kemoterapi öka överlevnaden med ca 25 procent jämfört med enbart postoperativ radioterapi [16]. 

I palliativa situationer rekommenderas hysterektomi för att förebygga vaginala blödningar, och strålbehandling av hela eller delar av bäckenet kan övervägas. 

Recidiv. Lokalrecidiv och isolerade recidiv utanför bäckenet kan med framgång behandlas kirurgiskt, även vid mer omfattande utbredning i bäckenet (då bäckenutrymning kan bli aktuell). Vid disseminerat återfall rekommenderas inte kirurgi. Isolerade vaginala recidiv kan även botas framgångsrikt med strålbehandling (brakyterapi och/eller extern). Kemoterapi på palliativ indikation kan också bli aktuell. Hormonell behandling vid receptorpositiva tumörer är ett alternativ för kvinnor med recidiverande sjukdom där annan behandling inte är möjlig [17]. 

Framtida behandlingsalternativ

Individualiserad behandling spås få en allt större roll vid behandling av maligniteter i framtiden. Patienternas individuella biomarkörstatus har redan i dag stor betydelse för behandling av bröstcancer, malignt melanom och leukemi. Stora förhoppningar knyts nu till riktade terapier även vid endometriecancer, och resultaten från bl a Cancer Genome Atlas kan komma att styra framtidens läkemedelsprövningar. 

Potentiella kandidater är t ex hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin), HDAC (histondeacetylas) och PARP (poly-ADP-ribos-polymeras) [18]. Studier med bevacizumab (angiogeneshämmare) givet som enda behandling eller i kombination med temsirolimus (mTOR-hämmare) vid recidiverande eller avancerad sjukdom efter tidigare behandling har visat positiv effekt på överlevnaden [19]. Det vetenskapliga stödet är dock ännu begränsat, och målriktad behandling ska enbart ges inom ramen för kliniska studier.

Optimal behandling ännu oklar

Prognosen vid endometriecancer är generellt sett god, och den stora utmaningen är att identifiera de kvinnor som löper risk för återfall och död. Det senaste decenniet har inneburit stora förändringar av synen på endometriecancer i Sverige. Den optimala behandlingen av drabbade kvinnor är emellertid ännu oklar. 

De viktigaste kontroverserna rör betydelsen av lymfkörtelutrymning och postoperativ adjuvant behandling. Det pågår för närvarande flera internationella multicenterstudier som förhoppningsvis kommer att klargöra handläggningen. Från svenskt håll kan vi också förvänta oss resultat från nationella kvalitetsregister inom ett par år. Utveckling av sentinel node-teknik, biomarkörer och förfinade radiologiska metoder kommer troligen att minska behovet av lymfkörtelutrymning. Behandlingen vid endometriecancer blir alltmer individanpassad, och målriktad terapi får sannolikt stor betydelse i framtiden.