Syresättningsproblem hos prematura barn är vanligt förekommande och handläggs ofta framgångsrikt på såväl universitets- som länssjukhus genom behandling med exogen surfaktanttillförsel. Tyvärr finns dock en subgrupp patienter som trots sedvanlig behandling har uttalade syresättningssvårigheter och där långvarig respiratorbehandling kan bli nödvändig, vilket i sin tur inte sällan leder till allvarliga handikapp och resttillstånd. Effektiva behandlingsmetoder som kan komplettera surfaktantbehandling är således starkt efterfrågade.
De uttalade positiva effekter som inhalerad kvävemonoxid (iNO) visade sig ha på såväl syresättning som lungartärtryck hos fullgångna barn (>36 gestationsveckor) med svår hypoxisk andningssvikt, vilket först rapporterades i början av 1990-talet, ledde omgående till intresse för att använda denna nya behandlingsform även till prematurfödda.
Vår forskningsgrupp publicerade redan 1995 resultat om att korttidsexponering för iNO ökade syresättningen hos prematurer med varierande grad av bronkopulmonell dysplasi [1].
Hos fullgångna barn med svår hypoxisk andningssvikt har två omfattande multicenterstudier visat att iNO kan minska mortalitet och behovet av extrakorporeal syresättning (ECMO). Preliminära studier av prematurer antyder dock att exponering för iNO kan vara associerad med ökad risk för negativa behandlingseffekter. Detta fick till följd att man på ledarplats i Journal of Pediatrics manade till stor försiktighet avseende användning av iNO inom prematurvården [2].


Studie med glädjande resultat
Det var därför mycket glädjande när Schreiber och medarbetare från Chicago 2003 rapporterade en prospektiv, randomiserad studie omfattande drygt 200 prematurer (refererad i Läkartidningen nr 10/2004) där de funnit att iNO visade sig minska såväl mortalitet och incidens av bronkopulmonell dysplasi som hjärnblödningarnas svårighetsgrad jämfört med placebobehandling.
Totalt 24 procent av barnen som behandlats med iNO uppvisade handikapp eller utvecklingsförsening. Motsvarande siffra för barn i placebogruppen var signifikant högre (46 procent) (relativ risk 0,53; 95 procents konfidensintervall 0,33–0,87; P=0,01). Skillnaden kvarstod efter korrigering för potentiellt påverkande faktorer (tex födelsevikt och kön).
Skillnaden mellan grupperna kunde huvudsakligen hänföras till högre förekomst av kognitiv utvecklingsförsening i placebogruppen, eftersom antalet barn med handikapp visade sig vara väsentligen lika mellan grupperna.


Avbruten studie
I samma nummer av New England Journal of Medicine rapporterar Van Meurs och medarbetare en stor prospektiv, randomiserad och blindad studie av 420 prematura barn, som efter surfaktantbehandling haft kvarstående syresättningsvårigheter av uttalad grad (oxygeneringsindex >10 vid inklusion) [4].
Barnen stratifierades utifrån födelsevikt (401–750, 751–1000, 1001–1500 g). Den primära målsättningen var att jämföra den grupp som behandlades med lågdos iNO (5–10 ppm) med en placebogrupp avseende mortalitet och förekomst av bronkopulmonell dysplasi. Studien utfördes inom ramen för NICHD (National Institute of Child Health and Human Development) Neonatal Research Network.
Baserat på ökad förekomst av mer uttalad hjärnblödning (grad 3 och 4) och/eller förekomst av leukomalaci i den iNO-behandlade gruppen vid den andra inplanerade interimsanalysen bestämdes att studien skulle avbrytas i förtid (420 av planerade 440 barn kom slutligen att inkluderas). Vid den slutliga analysen kvarstod dock inte denna skillnad vad gällde svårare hjärnblödning och leukomalaci. Man kunde emellertid inte heller finna någon skillnad vad gällde mortalitet eller förekomst av bronkopulmonell dysplasi mellan grupperna.
Vid posthoc-analyser fann man dock att iNO-behandlade barn med födelsevikt >1000 g hade lägre sammantagen mortalitet och förekomst av bronkopulmonell dysplasi än placebogruppen (50 vs 69 procent; relativ risk 0,72; 95 procents konfidensintervall 0,54–0,96; P=0,03). Å andra sidan fann man att barn med födelsevikt ≤1000 g som behandlats med iNO hade ökad mortalitet (62 vs 48 procent; relativ risk 1,28; 95 procents konfidensintervall: 1,06–1,54; P=0,01) och ökad förekomst av svårare hjärnblödning (43 vs 33 procent; relativ risk 1,40; 95 procents konfidensintervall: 1,03–1,88; P=0,03) jämfört med placebobehandlade barn.


Inte jämförbara patientgrupper
Martin och Walsh försöker i en ledare finna förklaringar till de till dels motsägelsefulla resultaten mellan Van Meurs´ multicenterstudie och Chicago-studien [5]. De mest betydelsefulla skillnaderna mellan studierna är att patienterna i Van Meurs´ studie dels uppvisade högre grad av prematuritet (839 g, 26,0 gestationsveckor vs 992 g, 27,4 gestationsveckor) dels led av mer uttalad grad av hypoxisk andningssvikt mätt som oxygeneringsindex (23 vs 7).
Skillnaden kan också förklaras av att Chicago-studien utvärderade effekten av lågdos iNO på alla barn som behandlades för lungomognad med intubation och surfaktanttillförsel under de första sex levnadsdygnen oavsett effekt på syresättningen, medan Van Meurs´ studie i praktiken utvärderade kortidseffekten av iNO på barn med svårare grad av lungsjukdom. I den studien exkluderades barnen om en signifikant förbättring i syresättning uteblev i enlighet med rekommendationer för fullgångna barn.
Den naturliga skillnaden till förmån för en studie som genomförts på endast ett centrum (Chicago) kontra multicenterstudier framhölls också som en bidragande orsak till de delvis divergerande fynden.
Sammanfattningsvis uttrycktes viss optimism, men trots det rekommenderade man fortsatt restriktiv användning av iNO till prematurer under första levnadsveckan tills ytterligare resultat finns tillgängliga.

Bäst effekt hos de lindrigare sjuka prematurerna
De ovan refererade resultaten är mycket intressanta, och resultat från ytterligare tre multicenterstudier kommer att finnas tillgängliga inom den närmaste framtiden. En forskningsgrupp kring Abman och Kinsella kommer sannolikt att kunna presentera sina resultat redan under våren 2006 (design liknande Chicago-studien, dvs något mindre prematura barn och mindre uttalad syresättningsproblematik), och data från Ballard och medarbetare (svårare sjuka prematurer) kan också komma att finnas tillgängliga, åtminstone i abstraktform, i slutet av 2006.
I avvaktan på dessa data förefaller det dock som om de mindre prematura (>1000 g) och lindrigare sjuka barnen (oxygeneringsindex 10) har bäst nytta av behandlingen. I enlighet med Chicago-data verkar iNO inte bara kunna förbättra resultatmått som är förknippade med det initiala vårdtillfället (mortalitet och förekomst av bronkopulmonell dysplasi), utan behandlingen tycks också ge mindre grad av kognitiv utvecklingsförsening senare i förloppet, åtminstone upp till två års ålder.
Vad gäller sjukare prematurer med födelsevikt ≤1000 g förefaller iNO-behandling dock öka riskerna för negativa behandlingseffekter. Man bör därför, utanför ramarna för kliniska forskningsstudier, tills vidare avstå från att ge iNO till denna patientgrupp.


Kan bli neonatal rutinsjukvård
För närvarande är användning av iNO till prematura barn starkt begränsad i Sverige och resten av Skandinavien, även om teknologin för att ge iNO finns på de flesta större neonatalavdelningar. Vid positivt utfall av de ovan nämnda multicenterstudierna kan dock denna typ av tilläggsbehandling till surfaktanttillförsel bli en del av den neonatala rutinsjukvården på de flesta nyföddhetsavdelningar som handlägger prematurer med syresättningssvårigheter.
Fyndet att effekten av iNO tycks vara störst hos de litet större och något mindre sjuka prematurerna är intressant, eftersom behandling i skedet innan intubation och respiratorbehandling krävs potentiellt skulle kunna ge ytterligare fördelar, inte minst vad gäller profylax mot bronkopulmonell dysplasi.
Till skillnad från i Nordamerika används behandling med CPAP(»continuous positive airway pressure«) i betydligt större utsträckning här i Skandinavien, och dessutom har surfaktanttillförsel enligt konceptet INSURE (intubation–surfaktant–extubation) blivit alltmer populär [6].
Lindwall har också i en nyligen försvarad avhandling modifierat och validerat ett CPAP-system för samtidig, säker administration av iNO. Han har dessutom kunnat visa att tillägg av iNO till sedvanlig CPAP-behandling av prematura barn med andnödssyndrom (RDS, respiratory distress syndrome) ger syresättningsförbättring [7].
Eftersom uppkomst av bronkopulmonell dysplasi fortfarande är en av de vanligaste och mest resurskrävande komplikationerna inom neonatalvården, kan det finns anledning att i en mer omfattande studie också studera om kombinerad CPAP och iNO efter surfaktanttillförsel kan vara ytterligare ett sätt att utvidga behandlingsmöjligheterna.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Per-Arne Lönnqvist har tidigare haft uppdrag som betald konsult åt AGA-Linde Gas AB samt INOtherapeutics, men har sedan cirka ett års tid inte längre några bindningar till dessa företag. Baldvin Jonsson: Inga uppgivna.



Foto: Ann-Sofi Gustafsson, neonatalavdelningen, Karolinska Universitetssjukhuset Solna
Behandling med inhalerad kvävemonoxid (iNO) är idag en sällsynthet i Sverige och övriga Skandinavien. Resultat av pågående multicenterstudier kan dock komma att förändra den bildenâ kanske blir denna typ av tilläggsbehandling till surfaktanttillförsel en del av den neonatala rutinsjukvården för prematurer med syresättningssvårigheter.