Långt QT-syndrom (LQTS) är en ärftlig jonkanalssjukdom som kan ge upphov till ventrikulär takykardi, svimning och plötslig död . LQTS karakteriseras av förlängd kardiell repolarisering . På EKG registreras förlängd QT-tid (>0,460 s).
LQTS är en av de vanligaste orsakerna till plötslig, oväntad död utan påvisbar orsak, framför allt hos yngre individer. Sjukdomen har ofta låg penetrans, vilket innebär att det inom familjer med någon eller några kända familjemedlemmar med LQTS finns ytterligare genbärare utan diagnostiserad sjukdom [1, 2]. Dessa genbärande familjemedlemmar uppvisar normal QT-tid men löper en 10-procentig risk att drabbas av allvarlig hjärtarytmi och plötslig död [2]. LQTS behandlas effektivt med betablockerande läkemedel eller – vid utebliven effekt – med implantation av hjärtdefibrillator [1].
Genotypning av patienter med LQTS har identifierat flera hundra mutationer i sju gener [1, 2]. Tidigare utfördes genetisk testning i samarbete med speciella forskningenheter, och resultat erhölls först efter långa handläggningstider. Det finns nu skandinaviska/europeiska genetiska laboratorier som inom en tvåmånadersperiod kan göra fullständig genetisk testning av en indexpatient till en kostnad av 10000–16000 svenska kronor [3]. När en mutation är påvisad kan hela familjen erbjudas genetisk utredning med identifiering av asymtomatiska genbärare till ett pris av 1500 kr per familjemedlem [3]. Genetisk information skulle kunna förbättra diagnostik, genetisk rådgivning och riskbedömning av LQTS-familjer.
Den inom ämnesområdet LQTS erkända italienska forskningsgruppen, med företrädare som Priori och Schwartz, föreslår i en aktuell artikel gentestning vid misstänkt LQTS med en flerstegsmetod i ett försök att reducera kostnaden och handläggningstiden [2]. Det anges i en samtidig kommentar till artikeln att omkostnaderna vid fullständig gentestning för LQTS i USA uppgår till ca 50000 svenska kronor.
Hypotesen var att ett begränsat antal »icke-privata« mutationer återfinns hos en majoritet av patienterna. Analysen visade att 58 procent av indexpatienterna kunde genotypas på en kärna av 64 trinukleotider, kodoner. Trestegsmetoden baserades på 310 diagnostiserade LQTS-patienter med Romano–Wards syndrom åren 1999–2004. Dessa patienter utgjorde 72 procent av alla (430 patienter) undersökta . Dominerande fynd var enstaka mutationer i de genetiska varianterna LQT1 (50 procent) och LQT2 (39 procent). Ett något oväntat fynd var att endast 12 procent hade nya, de novo-mutationer, och således hade majoriteten av indexpatienterna ärvt sin sjukdom. Hos 4,5 procent påvisades multipla gendefekter, vanligen »compound heterozygoter«. Gentestning utfördes även på 1115 familjemedlemmar till genotypade indexpatienter, och ungefär hälften hade en genetisk avvikelse.
Indikationen för gentestning var förlängd korrigerad QT-tid (QTc) eller misstänkt QTc-förlängning med T-vågsavvikelser, svimning med misstänkt QTc-förlängning, dokumenterad speciell ventrikeltakykardi, torsade de pointes, med påvisad eller misstänkt QTc-förlängning. Inom någon familj fanns misstanke om LQTS och plötslig död hos flera familjemedlemmar. Prospektivt testades ytterligare 75 indexpatienter, och 52 procent av dessa kunde därvid genotypas på grundval av de 64 kodonerna.
Författarna föreslog en strategi, sannolikt patenterad för LQTS-screening. Det första steget innebar testning med de 64 kodonerna och därefter, om ingen mutation påvisats, analys av hela den kodande genen i de dominerande genetiska varianterna LQT1 och LQT2. Om fortfarande inget positivt resultat erhållits rekommenderades screening av övriga sällan förekommande gener.
Vi delar uppfattningen att det är viktigt att kunna erbjuda familjer med misstänkt LQTS molekylär genetisk utredning. Fyndet att ca 5 procent av familjerna – och det gäller också i Sverige [4] – har mer än en mutation gör det nödvändigt att genomföra en fullständig genetisk utredning om man vill använda gentestning kliniskt. Dessutom är huvuddelen av mutationerna som undersökts med trestegsmetoden lokaliserade till jonkanalernas porer, och dessa mutationer är kända för att ha hög penetrans och expressivitet [5]. Vid gendefekter med låg penetrans kan man förvänta större svårighet med identifiering. Man kan även förvänta en snabb metodutveckling inom några få år, vilket innebär billigare, snabbare och fullständigare genetisk utredning vid LQTS [6].
Gentestning och familjescreening vid LQTS bör introduceras för kliniskt bruk, men man bör använda metoder som så långt som möjligt diagnostiserar en sjukdomsframkallande mutation. Ett nyckelord för användning av prediktiv gentestning i de nordiska länderna är fullständig information. Trestegsmetoden förefaller inte uppfylla uppställda kvalitetskrav, och kostnaderna för analysen är inte belysta.
Referenser
1. Fosdal I, et al. Molekylärgenetik vid långt QT-syndrom. Gener som orsakar svimning och plötslig död. Läkartidningen. 2001;98:810-5.
2. Napolitano C, et al. Genetic testing in the long QT syndrome. Development and validation of an efficient approach to genotyping in clinical practice. JAMA. 2005;294:2975-80.
3. http://www.ssi.dk/sw845.asp
4. Larsen LA, et al. Recessive Romano–Ward syndrome associated with compound heterozygosity for two mutations in the KVLQT1 gene. Eur J Hum Genet. 1999;7:724-8.
5. Moss AJ, et al. Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the pore region of the human ether-a-go-go-related gene potassium channel. Circulation. 2002;105:794-9.
6. Hofman-Bang J, et al. High-efficiency multiplex capillary electrophoresis single strand conformation polymorphism (Multi-CE-SSCP) mutation screening of SCN5A: a rapid genetic approach to cardiac arrhythmia. Clin Genet. In press 2006.
