Under de senaste åren har kärnreceptorerna PPAR (peroxisomproliferator-aktiverad receptor) rönt stort vetenskapligt och kliniskt intresse. Kunskapen om PPAR har hjälpt oss att förstå hur vissa enzymsystem aktiveras i lever och fettväv. Det kliniska intresset har gällt i vad mån man kan påverka de molekylära uttrycken i hepatocyter och adipocyter på ett kliniskt gynnsamt sätt genom att aktivera dessa kärnreceptorer.
Man har därvid funnit agonister till PPAR och kunnat differentiera flera olika typer av dessa, främst PPARa och PPARγ. Det har visat sig att fibrater är PPARα-agonister och att tiazolidindioner är PPARγ-agonister.
Aktivering av PPARa medierar bla ett flertal effekter såsom förändringar i lipoproteinmetabolism och inhibition av vaskulär inflammation. Behandling med fibrat resulterar i allmänhet i sänkning av blodets triglyceridhalt och höjning av HDL-kolesterol. Effekten på metabolismen av triglyceridrika lipoproteiner beror på en PPARa-medierad stimulering av lipoproteinlipas, apolipoprotein A-IV och inhibition av apolipoprotein C-III. Höjningen av HDL-kolesterol beror på en induktion av apolipoprotein A-I och apolipoprotein A-II.
Det har emellertid också klarlagts att aktivering av PPARa inducerar leverförstoring och levercancer hos gnagare; detta är dock inte fallet hos primater.
PPARγ är inbegripet i kontrollen av adipocyternas lipidmetabolism. Aktivering av PPARγ inducerar insulinkänslighet. De antidiabetiska läkemedlen tiazolidindioner är en typ av agonister för PPARγ. Stimulering av PPARγ förbättrar glukostolerans och insulinkänslighet hos typ2-diabetiker.
Eftersom PPARγ är rikligt förekommande i fettväv och eftersom denna receptor spelar en stor roll i adipocytdifferentieringen, har man förmodat att effekten av PPARγ i fettväven har betydelse för att förklara denna receptors inverkan på insulinkänslighet.


Typ2-diabetes i interventionsstudier
Eftersom PPAR-receptorerna har central betydelse för metabola förlopp med nära anknytning till aterogenesen har man velat studera i vad mån stimulering av dessa molekylära mekanismer kan förebygga kärlsjukdom.
Under 2005 publicerades två stora interventionsstudier som fokuserat på detta: dels FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) [1] om behandling med PPARa-agonisten fenofibrat, dels PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in MacroVascular Events) [2] om behandling med PPARγ-agonisten pioglitazon.
Båda studierna var stora randomiserade placebokontrollerade studier på patienter med typ2-diabetes.


Fibrater – mest nedslående resultat
FIELD-studien relateras ingående i en artikel i detta nummer av Läkartidningen och behöver därför inte återges här.
Från denna stora placebokontrollerade studie på patienter med typ2-diabetes presenterades både ett positivt budskap och nedslående resultat. Å ena sidan gav fenofibratbehandlingen signifikant minskad frekvens av icke-dödlig infarkt, å andra sidan påvisades icke-signifikant högre dödlighet i kranskärlssjukdom och (något oroväckande) högre, men icke-signifikant, ökad total dödlighet i den fenofibratbehandlade gruppen. Dessutom påvisades i den behandlade gruppen signifikant fler fall av lungemboli och icke-signifikant fler fall av djup ventrombos, pankreatit och nydiagnostiserad cancer.
Till FIELD-studiens nackdel må anföras dels att man sannolikt satsade på fel målgrupp: patienter med typ2-diabetes med mycket vida intagningskriterier från lipidsynpunkt. Man gapade helt enkelt över för mycket i stället för att hålla sig till vad PPARa-agonisterna (fibraterna) egentligen är: lipidläkemedel. Detta illustrerades i subgruppsanalysen, som visade på signifikant effekt av fenofibrat på kardiovaskulär sjukdom hos diabetiker med lågt HDL-kolesterol.
Detta resultat är helt analogt med resultaten i studien Bezafibrate Infarction Prevention (BIP), där bezafibrat testades i en lipidmässigt tämligen oselekterad grupp av postinfarktpatienter. Slutresultatet var negativt, men en signifikant effekt påvisades bland deltagare som lyckades höja sitt HDL-kolesterol med läkemedlet [3].
FIELD-studiens resultat »stördes« också av en hög frekvens av patienter (i synnerhet i placebogruppen) som påbörjade behandling med statin under studiens gång.


Fibrater kontra statiner
Statiner har idag en given plats i prevention av kardiovaskulära komplikationer vid typ2-diabetes. FIELD-studien var på så vis gammalmodig redan när den startade, eftersom detta inte togs med i beräkningen.
Det är osäkert om fibrater kan ge ytterligare någon effekt i preventionen av hjärt–kärlsjukdom utöver den statiner ger.
Möjligen kan en behandlingsnisch finnas bland en subgrupp av diabetiker som trots statinbehandling har lågt HDL-kolesterol. FIELD-studiens författare hänvisar därvidlag till ACCORD-studien (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [4]. Att märka är dock att inte heller ACCORD-studien avser att specifikt studera typ2-diabetiker med lågt HDL-kolesterol.
Fibrater bör idag förskrivas med stor återhållsamhet – huvudsakligen till patienter med hög kardiovaskulär risk och lågt HDL-kolesterol trots statinbehandling.


Fibrater och icke-kardiovaskulär död
Nyligen publicerades en metaanalys av effekten av lipidsänkande läkemedel och födoämnen på icke-kardiovaskulär respektive kardiovaskulär dödlighet [5]. En oroväckande slutsats i denna analys var att en möjlig minskning av kardiovaskulär dödlighet med fibratbehandling uppvägs av en signifikant ökad risk för icke-kardiovaskulär död (riskkvot 1,13; 95 procents konfidensintervall 1,01–1,27).
FIELD-studien, som inte ingick i metaanalysen, bidrar tyvärr inte till att stilla denna oro.
Detta är i skarp kontrast till statinbehandling, där inga hållpunkter finns för ökad risk för icke-kardiovaskulär död. Statinerna har därmed satt en ny standard vad gäller kraven på läkemedel som ges i förebyggande syfte: de ska vara helt fria från misstanke om att öka risken för icke-kardiovaskulär död.
Fibraterna är gamla läkemedel och uppfyller enligt min åsikt inte dagens krav på långtidssäkerhet. På sikt bör dessa därför utgå som läkemedel i förebyggande syfte mot hjärt–kärlsjukdom.


PPARγ-agonister – nya sortens medel
Om fibrater, dvs PPARa-agonisterna, representerar den gamla sortens läkemedel är PPARγ-agonister den nya. I PROactive randomiserades 5 238 patienter med typ 2-diabetes till 45 mg pioglitazon dagligen (n=2 605) eller placebo (n=2 633) under nästan tre år [2]. Även här resulterade behandlingen i en icke-signifikant reduktion av det primära effektmåttet, som var sammansatt av ett flertal delkomponenter av centrala och perifera ateroskleroskomplikationer.
Det sekundära effektmåttet (total dödlighet, icke-dödlig hjärtinfarkt och stroke) visade signifikant lägre frekvens i den grupp som fick pioglitazon, 301 mot 358 (hazard-kvot 0,84; 95 procents konfidensintervall 0,72–0,98; P=0,027), sålunda en begränsad positiv effekt. HbA1c liksom triglyceridhalt var lägre, medan HDL-kolesterol – men också LDL-kolesterol – var högre i den aktivt behandlade gruppen.

En glädjande effekt var att antalet deltagare som måste påbörja insulinbehandling var mycket mindre i den pioglitazonbehandlade gruppen.
Den aktivt behandlade gruppen uppvisade en tämligen kraftig viktökning, sannolikt betingad av behandlingsorsakad vätskeretention. Antalet rapporterade fall av hjärtsvikt (med eller utan behov av extra sjukhusvård) var högre i den aktivt behandlade gruppen. Frekvensen hjärtsviktsrelaterad död skilde dock inte mellan grupperna. Numeriskt sågs högre frekvens av blåscancer i den aktivt behandlade gruppen, medan frekvensen av bröstcancer var signifikant lägre i denna grupp. Skillnaderna är förmodligen en effekt av slumpen.
I PPARγ-agonisterna hade man tyckt sig finna det optimala läkemedlet mot insulinresistens – den metabola rubbning som genom västvärldsmänniskors nuvarande vanor tycks anta epidemiska proportioner genom ökningen av antalet människor med övervikt/metabolt syndrom.


Andra typer av PPARγ-agonister behövs
Eftersom man tyckt sig finna en specifik molekylär mekanism bakom insulinresistens och ett läkemedel som går in på kärnreceptornivå och ställer denna metabola rubbning till rätta, förväntade man sig måhända mer dramatiska effekter. Exemplet statiner och LDL kanske också föresvävade PROactive-författarna: genom att normalisera den andra polen i det metabola mönster som utgör riskfaktorer för hjärt–kärlsjukdom (höga triglycerider, lågt HDL-kolesterol och andra faktorer kopplade till det metabola syndromet) skulle man kunna förvänta sig likartade effekter på LDL som statinbehandling ger. Att så inte blev fallet är naturligtvis en besvikelse.
Det är svårt att uttala sig om orsaken till det mediokra resultatet i PROactive. En orsak kan vara att behandlingen sattes in i ett alltför sent skede av sjukdomsförloppet (alla deltagare hade ju redan ischemiska manifestationer). PPARγ-agonister har ju sin främsta verkan genom att uppskjuta debuten av typ2-diabetes, dvs läkemedlet bör sättas in i tidigt skede av diabetesutvecklingen (vid nedsatt glukostolerans eller något förhöjt plasmaglukosvärde).
Studier av betydelsen av tidpunkten för behandlingsstart pågår. Det är också viktigt att fler evidensbaserande studier med PPARγ-agonister genomförs; det är alltid vanskligt att dra långtgående slutsatser från enstaka studier.
En förhoppning är att få fram andra typer av PPARγ-agonister, som inte har tiazolidindionernas vätskeretinerande effekt. Sådana läkemedel är under utveckling.


Avveckling – och utveckling
De studier som hittills publicerats av PPAR-agonisternas förebyggande effekter på hjärt–kärlsjukdom har gett begränsade resultat, dock har visats att biverkningsprofilen för båda agonisttyperna är bekymmersam.
Medan PPARa-agonisterna sannolikt på sikt bör avvecklas, bör fortsatta evidensbaserande studier genomföras av PPARγ-agonisternas effekter. Kanske kan dessa leda till en mer biverkningsfri behandling för patienter med metabolt syndrom och insulinresistens.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Författaren har erhållit forskningsstöd och/eller haft konsultuppdrag åt AstraZeneca, Fournier, MSD, Novartis, Pfizer, Sankyo, Schering-Plough.



Foto: Steve Gschmeissner/ Science Photo Libarary
Det tycks som om det är här i adipocyterna som receptorerna PPAR? kan bli intressanta.