Utvecklingen inom behandlingen av ischemisk hjärtsjukdom är snabb och accelererande. I frontlinjen för både akut och elektiv behandling står i allt högre grad perkutan koronarintervention (PCI). Ett stort problem har varit den relativt höga frekvensen av restenoser i åtgärdade kärl. Utvecklingen av stentar som innehåller cytostatiska eller cytotoxiska läkemedel har visat sig minska restenoseringen i de dilaterade koronarkärlen från 20–30 procent till 5–10 procent [1].
De läkemedel som hittills visat sig effektiva är bland annat sirolimus och paklitaxel, vilka båda är antimitotiska läkemedel som hämmar glattmuskelcellsproliferation i stenten. De goda resultaten har gjort att bruket av läkemedelsavgivande stentar ökat kraftigt sedan introduktionen 2002. År 2005 var närmare 55 procent av alla insatta stentar i Sverige läkemedelsavgivande.
Enligt de senaste riktlinjerna från the American College of Cardiology, American Heart Association och Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (ACC/AHA/SCAI) bör stenten användas i situationer där vinster dokumenterats i kliniska studier [2]. Exempel är patienter med diabetes mellitus, och vid stenoser som har någon av följande karaktär; in-stent-restenos, små kärl, långa lesioner och kroniska ocklusioner. Läkemedelsavgivande stentar används dock flitigt även till andra patienter där dokumentationen är svagare, som vid ostiala stenoser, stenoser på bifurkationer, i vänster huvudstam, i vengraft samt även till patienter som tidigare visat sig generellt restenosbenägna.


Signifikans saknas
Inga studier har dock hittills visat minskad mortalitet med läkemedelsavgivande stentar. Det finns även kritiska röster som hävdar att hämningen av cellproliferationen i det stentade området riskerar att förlångsamma eller helt förhindra återbildningen av ett friskt endotel i kärlet. En försämrad endotelfunktion kan öka riskerna för trombocytaggregation och sen trombosbildning. Detta ses vid brakyterapi av stentade kranskärl då risken för tromboser ökar. Trombotisering av en stent är ett mycket allvarligt tillstånd med stor risk för ST-höjningsinfarkt och hög mortalitet som överstiger den vid »nativa« tromboser [3]. Det finns fallrapporter [4] och en-center-studier [5-7] som stödjer misstanken om ökad trombosrisk i läkemedelsavgivande stentar. Randomiserade studier har dock inte visat någon signifikant ökning av stenttromboser i sirolimusstentar och paklitaxelstentar jämfört med vanliga metallstentar [1], men studierna har heller inte varit utformade för att studera detta.
Vi presenterar här ett speciellt patientfall från Capio S:t Görans sjukhus för att åskådliggöra den ökade risken för sena stenttromboser i läkemedelsavgivande stentar jämfört med vanliga metallstentar.


Fallbeskrivning
Patienten är en 49-årig, överviktig, tidigare storrökande man med sömnapnésyndrom, grav koronarsjukdom och två genomgångna ST-höjningsinfarkter. Vid första infarkt- och PCI-tillfället i juli 2003 öppnades en ocklusion proximalt i det vänstra nedåtstigande kranskärlet (LAD) och patienten erhöll en läkemedelsavgivande stent (paklitaxel – Taxus 2,75 x 20 mm). Efter ingreppet fick patienten behandling med acetylsalicylsyra (ASA) samt tillägg av klopidogrel i sex månader. Efter detta var han besvärsfri fram till maj 2005 då han inkom med ST-höjningsinfarkt. En ocklusion i kranskärlets cirkumflexa gren öppnades och stentades med vanlig metallstent (Vision 3,5 x 18 mm). Resultatet av paklitaxelstentningen i LAD två år tidigare var helt utan restenos. Som tillägg till acetylsalicylsyra fick patienten efter detta klopidogrel i tre månader efter ingreppet.
Drygt två månader efter utsättning av klopidogrel utsätter patienten även acetylsalicylsyra (ASA) fem dagar före en planerad tandextraktion. I samband med denna insätts flukloxacillin. Patienten söker akut med urtikaria och läppsvullnad och läggs in på en medicinsk akutvårdsavdelning. På kvällen samma dag tillkommer central bröstsmärta och ST-höjningar. Patienten genomgår akut PCI där man finner en ockluderande trombos i den läkemedelsavgivande stenten (2,5 år gammal) i LAD. Det noteras en tveksamt signifikant restenos i de vanliga metallstenten (6 månader gammal) i cirkumflexan, som dock är helt fri från trombos. Efter trombaspiration, ballongvidgning och abciximab intrakoronart i LAD försvinner tromben i sin helhet och patienten återhämtar sig med oförändrad vänsterkammarfunktion (ejektionsfraktion [EF ]45 procent). Troponin I (stratus) max uppmättes till 26,25 mikrogram/l (ref 0,01 mikrogram/l). Patienten utskrivs välmående med sex månaders klopidogrel i tillägg till acetylsalicylsyran och upplyses om risken att i framtiden sätta ut ASA.


Diskussion
Även lyckade dilatationer och stentningar av stenoserade kranskärl innebär en skada på kärlväggen med fraktur av placken i kärlväggen. Återinväxten av ett antitrombotiskt endotelcellslager tar 2–4 veckor och under denna tid har kombinationen med acetylsalicylsyra och klopidogrel visat sig överlägsen andra behandlingar när det gäller att minska risken för stenttrombos. I läkningsproccessen ingår alltid ett visst mått av trombocytaggregation, inflammation och cellproliferation som leder till neointimal hyperplasi. Detta utgör basen för restenosering av PCI-åtgärdade koronarkärl. En viss grad av restenosering som täcker metallytan kan dock ses som en del i den naturliga läkningsprocessen [8].
Läkemedelsavgivande stentar verkar genom att hämma cellproliferationen i kärlväggen. Detta motverkar bildningen av neointima och minskar således graden av restenosering. Samtidigt påverkas även återväxten av funktionellt endotel i kärlet. Ett icke kompetent endotel ökar risken för trombocytaggregation och trombosbildning.
En publicerad studie indikerar att frekvensen av stenttromboser i en verklig klinisk situation är högre än i de tidigare större men mer selekterade studiematerialen: 1,3 procent jämfört med 0,4–0,6 procent vid nio månader [9]. Den absoluta majoriteten av dessa fall rapporteras i anslutning till seponerad ASA-behandling. En opublicerad studie, den så kallade BASKET-LATE-studien, rapporterades under mötet American College of Cardiology i mars 2006. Man hade i denna studie följt de patienter som efter 6 månader i BASKET-studien var utan kardiovaskulära händelser. Uppföljningen pågick ytterligare 12 månader. Patienter som hade erhållit läkemedelsavgivande stentar hade en signifikant högre grad av icke fatal hjärtinfarkt jämfört med de som blivit behandlade med vanliga metallstentar, och det blev en ännu högre grad av statistisk signifikans om man jämförde grupperna vad gäller icke fatal hjärtinfarkt eller kardiell död. Den multivariata analysen identifierade användande av läkemedelsavgivande stent som en av de viktigaste faktorerna för sen stenttrombos. De trombotiska händelserna i denna studie var jämnt fördelade över de 12 månaderna efter utsättning av klopidogrel. En nyligen publicerad artikel av Kuchulakanti och medarbetare styrker resultaten i BASKET-LATE. I denna studie identifierades utsättning av klopidogrel, njursvikt, bifurkationsstenos och in-stent-restenos som oberoende riskfaktorer för stenttrombos i läkemedelsavgivande stentar [10]. I SCAAR-rapporten från 2004 noteras att risken för infarkt i upp till ett år inte skiljer sig mellan patienter som fått läkemedelsavgivande stentar och vanliga metallstentar [11]. Däremot ser man, från ett år och framåt efter stentning, att kurvorna går isär, beroende på signifikant högre incidens av hjärtinfarkt i läkemedelsstentgruppen. Detta skulle kunna förklaras av en ökad frekvens av sena stenttromboser, men andra förklaringar såsom generellt sjukare patienter i läkemedelsstentgruppen är också en möjlig förklaring. Data från år 2005 är ännu inte tillgängliga.
I vårt presenterade patientfall fick patienten en ocklusion i sin två och ett halvt år gamla läkemedelsavgivande stent en dryg vecka efter seponerad acetylsalicylsyrabehandling. Det är också av intresse att notera att patientens sex månader gamla stent av vanlig metall inte drabbades av någon trombosbildning. Den restenos, med förmodat friskt endotel, som visualiserades i den vanliga metallstenten skyddade sannolikt mot trombos. I tidigare rapporterade fall liksom det aktuella har sen stenttrombos nästan uteslutande varit associerad till utsättande av samtliga trombocythämmare, men förekommer även under monoterapi med acetylsalicylsyra, både tidigt och sent efter klopidogrelutsättning [6]. Stenttromboser i läkemedelsavgivande stentar efter seponering av klopidogrel, men med sannolikt pågående ASA-behandling, sågs också i BASKET-LATE och i studien av Kuchulakanti och medarbetare. Acetylsalicylsyra som monoterapi skyddar alltså inte helt från sen stenttrombos. Även vid förlängd kombinationsbehandling med klopidogrel och acetylsalicylsyra i 6–12 månader, vilket rekommenderas i nypublicerade riktlinjer från ACC/AHA/SCAI [2], uppstår sannolikt problemet med förhöjd incidens av sen stenttrombos när klopidogrel utsätts. Med detta i åtanke samt med beaktande av läkemedelskostnader för klopidogrel och den ökade risken för blödningar med klopidogrel i kombination med acetylsalicylsyra jämfört med enbart acetylsalicylsyra (cirka 1 procents absolut ökning i Cure-studien) är det i nuläget omöjligt att uttala sig om optimal behandlingslängd vad gäller kombinationsbehandling med klopidogrel och acetylsalicylsyra efter implantation av läkemedelsavgivande stentar. Till vissa grupper av patienter, till exempel de med läkemedelsavgivande stent i vänster kranskärls huvudstam bör man enligt vår mening överväga livslång kombinationsbehandling med acetylsalicylsyra och klopidogrel, men generellt kan vi inte rekommendera någon förlängning av kombinationsbehandling med acetylsalicylsyra och klopidogrel utöver sex månader efter PCI.
Vid önskemål om utsättning av trombocythämmare i samband med kirurgi måste detta noggrant vägas mot ingreppets art och associerad blödningsrisk. Vi menar att acetylsalicylsyra idag seponeras regelmässigt, även vid mindre ingrepp, där det kanske är helt onödigt och i värsta fall skadligt. Patienterna bör noggrant upplysas om faran med att utsätta acetylsalicylsyran. Via patienten kan då även kirurger, tandläkare och andra berörda vårdgivare få kännedom om riskerna med utsättning av trombocythämmare och de potentiellt mycket allvarliga följderna såsom ST-höjningsinfarkt och i värsta fall plötslig död.


Stenten bör expanderas väl
Tekniken vid implantation av stentar spelar sannolikt en viktig roll för den efterföljande risken för trombos. En stent som inte är anpassad till kärlväggen utan ligger i fritt lumen ökar sannolikt risken för efterföljande stenttrombos. Det är således extra viktigt att just läkemedelsavgivande stentar expanderas väl med högt tryck och att eventuell efterkontroll med intravaskulärt ultraljud sker. Detta löser dock inte problemet helt, ty en stor andel, 30–50 procent, av patienter som får läkemedelsavgivande stentar drabbas av positiv remodellering av kärlet, resulterande i ökad kärldiameter och förekomst av stent i fritt lumen även om det initiala resultatet var gott. Detta leder till malapposition och kan vara en potentiell orsak till den ökade frekvensen av sena stenttromboser hos patienter med läkemedelsavgivande stentar [12]. Andra orsaker till sena stenttromboser kan vara förekomst av icke nedbrytbar polymer på de läkemedelsavgivande stentarna och lokalt kroniskt dysfunktionellt och protrombotiskt endotel efter den lokala cytostatiska eller cytotoxiska exponeringen. Det finns dock en potential att förbättra utformningen och funktionen av läkemedelsavgivande stentar. Lovande möjligheter är till exempel absorberbara stentar eller abciximabtäckta stentar.
I Sverige är variationen idag mycket stor mellan olika PCI-centra vad gäller andelen läkemedelsavgivande stentar av totala antalet stentar. Optimal andel är okänd men vi rekommenderar varje PCI-operatör att ställa sig frågan om den sannolikt ökade risken för sen stenttrombos är motiverad i syfte att reducera restenosrisken för den aktuella patienten. Det finns ju utöver detta även kostnadsaspekter som talar för viss restriktivitet. Vi tror att detta förhållningssätt kan komma att reducera användandet av läkemedelsavgivande stentar betydligt.
Sammanfattningsvis finns nu publicerade och rapporterade data som starkt talar för att läkemedelsavgivande stentar ökar risken för sena stenttromboser. Fallet som presenteras i vår artikel stödjer denna slutsats. Vi rekommenderar därför en viss restriktion i användandet av läkemedelsavgivande stentar i väntan på förbättrad design av dessa. Kombinationsbehandling med acetylsalicylsyra och klopidogrel verkar skydda mot sen stenttrombos och det är sannolikt att den optimala behandlingsdurationen av denna kombination skiljer sig åt mellan patienter beroende på deras risk för blödning respektive stenttrombos. Det är därför svårt att generellt rekommendera någon längre behandlingsduration än sex månader, vilket är vanligt förekommande efter implantation av läkemedelsavgivande stent i Sverige.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden, Jörg Carlsson och Rikard Linder: Resor i samband med vetenskapliga möten har delvis betalats av Cordis, Boston Scientific, Braun och Medtronics. Potentiella bindningar eller jävsförhållanden, Niclas Skyttberg: Inga uppgivna.