Med primär prevention av kardiovaskulär sjukdom avses åtgärder för att förhindra att hjärt–kärlhändelser, vanligen hjärtinfarkt eller stroke, inträffar hos personer utan tidigare känd kardiovaskulär sjukdom. Erfarenheten visar att användningen av acetylsalicylsyra (ASA) på primärpreventiv indikation skiljer sig en hel del mellan doktorer såväl inom primärvård som inom slutenvård. Skall hypertoniker behandlas? Diabetiker? Kvinnor? Äldre? Hur stor är blödningsrisken vid ASA-behandling? På senare tid har studier publicerats inom flera av dessa områden, vilket ökat möjligheten att bedöma nyttan av ASA-behandling [1-3].
Syftet med denna artikel är att sammanfatta den kunskap som idag finns om ASAs roll som primärpreventiv behandling hos såväl kvinnor som män.
För att få en komplett bild av den evidens som finns inom det primärpreventiva området gjordes en litteratursökning. Följande MeSH-termer (medical subject headings) användes: aspirin AND cardiovascular disease AND (randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR random allocation). Tidigare översikter granskades. Kriterierna för att inkludera en studie var:

• randomisering mellan ASA och kontroll, och uppföljning minst ett år
• <10 procent av patienterna fick ha känd kardiovaskulär sjukdom • resultat avseende hjärtinfarkt, stroke, mortalitet och blödningskomplikationer fanns redovisade.Sex studier uppfyllde dessa kriterier [2, 4-8]. Jämfört med de senaste översikterna av ASA och primär prevention [9-11] hade en studie tillkommit med väsentliga data om kvinnor [2]. De aktuella studierna uppvisade stora skillnader i effekt avseende kardiovaskulär prevention, i synnerhet när det gäller förebyggande av hjärtinfarkt, där en tidigare sammanställning redovisat signifikant heterogenitet [9]. Trots detta har tidigare översikter regelmässigt presenterat metaanalyser där samtliga data inkluderats. Detta innebär att man bortsett från stora skillnader i de studerade populationerna. Nedan redovisas endast originaldata från respektive studie för att ge läsaren en bild av de skillnader som finns. För att underlätta bedömningen av och jämförelser mellan studier har effektmåtten (hjärtinfarkt, stroke etc) genomgående räknats om till absoluta tal respektive procentenheter. Även relativ risk anges med 95 procents konfidensintervall. Vid signifikanta (och nästan signifikanta) resultat har det antal personer som behöver behandlas under 5 år för att en händelse skall undvikas (number needed to treat, NNT/5 år) eller en blödningskomplikation inträffa (number needed to harm, NNH/5 år) beräknats. Redovisningen av blödningskomplikationer är av varierande kvalitet i de olika studierna. Nedan redovisas i första hand blödningar som respektive författare med varierande definition angivit som allvarliga.
Randomiserade studier
British male doctors´ trial (BMD).
Denna öppna studie publicerades 1988 [4]. Cirka 20000 brittiska manliga läkare tillfrågades, och efter exklusioner återstod 5139, varav två tredjedelar randomiserades till ASA och en tredjedel till ingen behandling.

Physicians´ health study (PHS). I denna dubbelblinda, placebokontrollerade studie som publicerades 1989 utgick man från cirka 260000 amerikanska manliga, medelålders läkare. Av dessa var 60000 villiga att delta, men 26000 exkluderades av olika skäl [12]. Under 18 veckors inkörningsperiod (run-in) exkluderades ytterligare 11000 doktorer på grund av dålig ordinationsföljsamhet, biverkningar mm. Slutligen randomiserades 22071 selekterade medelålders doktorer [5].

Thrombosis prevention trial (TPT). I denna brittiska studie granskades initialt uppgifter om 135000 manliga patienter från 138 praktiker inom Medical Research Council [6]. Studien är dubbelblind och placebokontrollerad med sk faktoriell design, där antingen ASA eller warfarin i låg dos eller en kombination av ASA och warfarin jämfördes med placebo. Efter exklusioner (hjärtsjukdom, ulkus etc) inviterades 93446 patienter; 61422 infann sig. Dessa riskvärderades enligt en tidigare utvecklad metod som inkluderade rökning, hereditet, kroppsmasseindex, blodtryck, totalkolesterol och fibrinogen. Därefter inkluderades 5085 män med högst risk (20–25 procent av samtliga). Studien publicerades 1998. I datasammanställningen nedan har endast resultat som gäller ASA jämfört med placebo tagits med.

Hypertension optimal treatment trial (HOT). Denna studie med dubbelblind, placebokontrollerad design (avseende ASA/ placebo) publicerades 1998 och inkluderade 18790 män och kvinnor med hypertoni och diastoliskt blodtryck mellan 100 och 115 mm Hg [7]. Patienterna rekryterades från 26 olika länder.

Primary prevention project (PPP). Genom screening inom primärvården i Italien inkluderades 4495 patienter, minst 50 år gamla och med minst en kardiovaskulär riskfaktor. Riskfaktorer var ålder ≥65 år, hypertoni ≥160 mm Hg systoliskt eller ≥95 mm Hg diastoliskt, totalkolesterol ≥6,4 mmol/l, diabetes, kroppsmasseindex ≥30 kg/m2 och hereditet för hjärtinfarkt (en förstagradssläkting drabbad före 55 års ålder). Studien publicerades 2001 och var öppen utan placebo [8]. En subgruppsanalys avseende de diabetiker som inkluderades publicerades 2003 [1].

Women´s health study (WHS). Efter en invitation till 1,7 miljoner kvinnor erhölls enkätsvar från 453787, varav 65169 var intresserade av att delta. Efter en 3-månaders inkörningsperiod med placebo återstod 39876 kvinnor med god ordinationsföljsamhet. Studien var dubbelblind, placebokontrollerad och publicerades i mars 2005 [2].


Resultat visar liten behandlingseffekt och stor blödningsrisk
Sammanfattande data avseende studiekarakteristika och resultat presenteras i Tabell I och II. De tre först genomförda studierna inkluderade endast män, medan den senast publicerade inkluderade endast kvinnor. 10-årsrisken för kardiovaskulär sjukdom respektive för koronarsjukdom varierade kraftigt mellan studierna, 2,6–17 procent respektive 1,5–14 procent. Lägst var risken i WHS, högst i TPT. Medelåldern var relativt låg, och andelen patienter över 70 år var liten. Andelen diabetiker var låg; högst andel (17 procent) i PPP. I HOT hade 9 procent av deltagarna haft en tidigare kardiovaskulär händelse. Ingen av studierna uppnådde signifikans avseende det primära effektmåttet i respektive studie, flera av studierna låg dock nära sedvanlig signifikansnivå.
I HOT var primärt effektmått signifikant om man bortser från tysta infarkter. WHS undantagen (endast kvinnor) tycks ASA ha en gynnsam effekt endast vad gäller prevention av hjärtinfarkt. Den absoluta effekten var liten, och dessutom är resultaten motstridiga eftersom ingen effekt sågs i BMD.
Resultaten i de studier som rapporterade en förebyggande effekt visar att mellan 70 (TPT) och 160 (HOT) patienter behöver behandlas i 5 år för att undvika en symtomgivande hjärtinfarkt. De som behandlas utsätts samtidigt för ökad risk för allvarlig blödning (ofta definierad som transfusionskrävande) och ulkus med NNH/5 år inom området 90–550 respektive 120–360. Ingen förebyggande effekt vad gäller stroke kunde påvisas i de studier som inkluderade män. Den största av dessa studier (PHS) visade även en tendens till ökad risk för hemorragiskt stroke (P=0,06).
WHS sekundära effektmått visar att medelålders kvinnor som ASA-behandlas sannolikt får en liten förebyggande effekt vad gäller stroke (NNT/5 år 895) men inte avseende hjärtinfarkt. De får samtidigt en ökad risk för allvarlig blödning (NNH/5 år 1119) och ulkus (NNH/5 år 312).
Ingen av studierna påvisade någon effekt vad gäller total mortalitet.

Resultat i subgrupper. I PHS sågs bättre effekt av ASA dels hos äldre, dels hos patienter med låg kolesterolnivå. Blodtrycksnivå respektive diabetes påverkade inte resultatet. I TPT sågs bättre effekt vid lägre ålder och vid lägre blodtryck, medan kolesterolnivå inte hade någon betydelse [13].
HOT redovisade sämre effekt hos kvinnor men ingen inverkan av ålder [14] eller diabetes. Diabetiker angavs ha samma effekt av ASA som övriga deltagare i HOT, men någon mer detaljerad redovisning ges inte [7].
I PPP sågs sämre effekt hos diabetiker (n=1031) [1]. Kardiovaskulära händelser (primärt effektmått) inträffade hos 3,9 procent i ASA-gruppen jämfört med 4,3 procent i kontrollgruppen, en icke-signifikant skillnad (relativ risk [RR] 0,90; 95 procents konfidensintervall 0,50–1,62). För icke-diabetiker var motsvarande utfall 1,6 procent jämfört med 2,7 procent, en signifikant skillnad med färre händelser hos ASA-behandlade (RR 0,59; 95 procents konfidensintervall 0,37–0,94). ASA-behandlade diabetiker drabbades dessutom av signifikant fler allvarliga blödningar (10 jämfört med 1, P=0,007, NNH/5 år=42).
I WHS sågs bättre effekt hos äldre (≥65 år), vid lägre kroppsmasseindex, vid högre blodtryck och vid högre lipidnivåer. I denna studie analyserades även eventuell inverkan av deltagarnas risknivå vad gäller koronarsjukdom respektive antal riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom. Den genomsnittliga risknivån var låg, men subgruppsanalysen avseende risknivåns inverkan visade ingen bättre effekt hos de 1100 kvinnor som hade en 10-årsrisk för koronarsjukdom över 10 procent (RR 1,06; 95 procents konfidensintervall 0,74–1,52; P=0,74). Inte heller kvinnor med ≥3 kardiovaskulära riskfaktorer fick bättre förebyggande effekt än med placebo (RR 1,07; 95 procents konfidensintervall 0,80–1,42; P=0,66).


Behandlingsrekommendationer utan stöd
Denna översikt visar att resultaten av genomförda studier med ASA för primär prevention av kardiovaskulär sjukdom inte ger ett säkert underlag för rekommendation om ASA-behandling. Mest entydiga är resultaten vad gäller kvinnor, för vilka ingen kliniskt relevant vinst av ASA kan påvisas.
WHS är så stor att resultatet inte kan ifrågasättas när det gäller den studerade populationen. I en subgruppsanalys redovisas en viss vinst hos äldre kvinnor (≥65 år), men den absoluta vinsten är mycket liten: 186 äldre kvinnor skulle behöva behandlas i fem år för att undvika en händelse.
Blödningsrisken måste också beaktas. I en aktuell studie som använde sig av epidemiologiska data för att värdera nyttan av ASA vid primärprevention hos personer ≥70 år konkluderades att blödningskomplikationer neutraliserade nyttoeffekten [3].
Hos selekterade, medelålders, friska män motsvarande populationen i PHS finns sannolikt en förebyggande effekt av ASA vad gäller hjärtinfarkt, men resultatet ter sig inte generaliserbart. Den absoluta vinsten är liten, i storleksordningen 100 män måste behandlas i 5 år för att undvika en hjärtinfarkt. Risken för allvarlig blödning respektive ulkus ligger i samma storleksordning, vilket reducerar nyttan. ASA ger ingen reduktion av stroke eller mortalitet.
Flera riktlinjer har publicerats med rekommendationer om när ASA bör användas primärpreventivt [15-19]. Eftersom den absoluta vinsten enligt ovan är liten, har den genomgående slutsatsen varit att endast behandla patienter med hög risk. American Heart Association (AHA) rekommenderar tex behandling vid en 10-årsrisk för koronarsjukdom ≥10 procent [17].
Som framgår av Tabell I är det emellertid endast TPT-populationen som ligger över denna risknivå. Den mest övertygande förebyggande effekten av ASA vad gäller hjärtinfarkt (sekundärt effektmått) sågs i PHS. I denna studie var 10-årsrisken för koronarsjukdom 5 procent (Tabell I). Deltagarna i PHS uppfyllde således inte riskkraven i riktlinjerna, trots att studien är avgörande för den infarktförebyggande effekt som rapporterats i metaanalyser [9-11].
När det gäller kvinnor finns inte heller något stöd för riskresonemanget, att döma av WHS. Varken en 10-årsrisk för koronarsjukdom över 10 procent eller förekomst av multipla riskfaktorer medförde någon nytta med ASA-behandling.


Frågor har fått svar
De frågor som ställdes inledningsvis om indikation för primärpreventiv behandling av kvinnor, hypertoniker, diabetiker respektive äldre kan med övertygande evidens besvaras för kvinnor: dessa har ingen nytta av ASA-behandling.

Hypertoniker. Möjligen har hypertoniker motsvarande HOT-populationen en liten absolut vinst men samtidigt en säkerställt ökad risk för allvarlig blödning. En rådgivande kommitté till Food and Drug Administration (FDA) i USA kom fram till att inte rekommendera ASA för primär prevention även om 10-årsrisken för koronarsjukdom är större än 10 procent, något som gäller för många hypertoniker [20]. Evidensen för behandlingens nytta ansågs inte tillräckligt robust.

Diabetiker. Ingen primärpreventiv studie har visat övertygande nytta för diabetiker. En metaanalys avseende diabetiker kunde inte heller påvisa signifikant preventiv effekt av ASA eller andra trombocythämmare vad gäller kardiovaskulära händelser [21]. Detta trots att en stor del av diabetikerna hade haft en tidigare hjärt–kärlhändelse. Det riskresonemang som förs i riktlinjerna [22] har inte verifierats i genomförda studier. Tvärtom talar resultatet från PPP för en sämre effekt hos diabetiker [1]. Författarna listar ett antal mekanismer som kan förklara varför ASA skulle ha en sämre antiaggregationseffekt på diabetikers trombocyter (ASA-resistens).
Trots dessa resultat har American Diabetes Association (ADA) publicerat detaljerade riktlinjer för primärpreventiv användning av ASA hos såväl män som kvinnor [22].
Dokumentet exemplifierar ett anmärkningsvärt bristfälligt underlag för rekommendation av ASA-behandling till stora patientgrupper. Tre studier anges motivera rekommendationerna: en subgruppsanalys av PHS (2 procent diabetiker), en subgruppsanalys av HOT (8 procent diabetiker) och ETDRS (Early treatment diabetic retinopathy study) [23]. I ETDRS var varken primärt effektmått (mortalitet) eller hjärtinfarkter signifikant reducerade, trots att 49 procent av deltagarna uppgavs ha anamnes på tidigare kardiovaskulär sjukdom.

Äldre. Inte heller för äldre kan någon säker vinst spåras [3, 13].


Satsa på andra insatser i stället
Sammantaget kan konstateras att övertygande dokumentation för nyttan av ASA som primärpreventiv behandling saknas. Det ter sig rimligt att prioritera preventiva insatser som har dokumenterad nytta, tex rökstopp, motion och adekvat behandling av hypertoni, hyperlipidemi och diabetes [24, 25].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.








Är tabellen svårläst hänvisar vi till nedladdningsbar pdf (högst upp på denna sida).



Är tabellen svårläst hänvisar vi till nedladdningsbar pdf (högst upp på denna sida).