Vid ett försök i London i mars 2006 drabbades sex friska frivilliga personer av svåra skador då försöksläkemedlet TGN 1412 gavs för första gången till människa [Läkartidningen. 2006;103(15):1169-70]. Med några minuters mellanrum injicerades superagonisten anti-CD28, som direkt stimulerar T-celler. Inom 90 minuter uppvisade samtliga sex kraftiga symtom: huvudvärk, myalgi, illamående, diarré, erytem, vasodilatation och hypotension. Inom 16 timmar blev tillståndet kritiskt för samtliga, med pulmonella infiltrat, njursvikt och disseminerad intravaskulär koagulation (DIC). Inom 24 timmar tillkom svår brist på lymfocyter och monocyter. Behandlingen bestod i dialys och upprätthållande av kardiovaskulära funktioner, högdos kortison och antikroppar mot anti-interleukin-2-receptorantagonist (daclizumab).
Hos en patient utvecklades protraherad kardiovaskulär chock och hos en annan akut och förlängd respiratorisk insufficiens, vilket ledde till intensivvård i 8 respektive 16 dygn [1]. Föregående prekliniska försök hade inte visat några som helst tecken till risker, i själva verket finns aktuella rapporter i olika musmodeller där superagonisten anti-CD28 ger god effekt vid bla inducerad autoimmun encefalomyelit [JExp Med. 2005;202: 445-55; N Engl J Med. 2006;355:973-5].
Det brittiska läkemedelsverket MHRA inledde omgående en utredning [2]. I denna kunde man inte finna att några fel i handläggningen hade blivit begångna. Ansökan hade behandlats i vederbörlig ordning av myndigheten. Tillverkning, märkning och administrering hade följt aktuella regelverk.
Det brittiska hälsovårdsdepartementet tillsatte en egen expertgrupp under ledning av professor Duff för att utreda händelsen.

Denna expertgrupp utkom nyligen med en interimsrapport [3]. De kommer till helt andra slutsatser än MHRA. Man skriver att vid test av avancerade bioteknologiska produkter bör till att börja med doserna beräknas på annan grund än för sedvanliga läkemedel (MABEL, minimum anticipated biological effect level, i stället för NOEL, no observed adverse effect level, som är standard idag). Med MABEL i stället för NOEL hade endast 5 procent av den dos som gavs till de sex försökspersonerna givits. Man anser också att en dos i taget givet till en enda individ, utvärderad innan nästa dos ges, är att rekommendera (vid det katastrofala försöket injicerades samtliga personer med bara några minuters mellanrum).
Doshöjning bör baseras på observationer och beslutas från fall till fall. Vid särskilt aktiva läkemedel föreslår gruppen att försök inte alls görs på friska frivilliga utan i stället direkt på patienter. Högriskstudier ska endast utföras vid särskilda centra med särskild träning i livsuppehållande behandling och med närhet till intensivvårdsenheter. I rapporten listas också 22 rekommendationer för att öka säkerheten för frivilliga i kliniska studier [3].
Även om Storbritannien under många år gått sin egen väg när det gäller att acceptera tidiga kliniska studier – för en svensk kan många av rekommendationerna kännas som att slå in öppna dörrar – ger rapporten ett bra underlag för vad som ska krävas av en fas 1-enhet, i synnerhet om där ska testas biologiskt aktiva läkemedel. På sikt kan man antagligen förvänta sig att det europeiska läkemedelsverket EMEA tar fram nya rekommendationer för denna typ av test.



Foto:Science Photo Library
Försök med särskilt aktiva läkemedel bör göras direkt på patienter, inte på friska frivilliga. Det föreslår brittiska hälsovårdsdepartementets expertgrupp, som kommer till en helt annans slutsats än brittiska läkemedelsverkets utredning av tillfället då sex frivilliga drabbades av svåra skador i samband med prövning av ett försöksläkemedel.