Försäljningen av kombinationstabletter som innehåller B-vitaminerna cyanokobalamin (B12), folat och pyridoxin (B6) har de senaste åren ökat kraftigt i Sverige. År 2000 omsatte sådana B-vitaminpreparat knappt 4 miljoner kronor och nu (år 2005) har försäljningen ökat till över 70 miljoner kronor. Det finns ett starkt samband mellan förbrukning av B-vitaminer och ålder från 50 år och uppåt.
Det finns all anledning att granska orsakerna till denna explosionsartade förskrivningsökning och vilka hälsobringande effekter detta förmenas ha. Är det rimligt att en så stor grupp människor i Sverige skulle lida av eller riskera att drabbas av B-vitaminbrist? Eller har det skett en indikationsglidning mot till exempel prevention av hjärt–kärlsjukdomar? Vad finns det i så fall för stöd för att B-vitaminer skulle kunna förebygga sådana? Det har hävdats att B-vitaminer skulle vara ofarliga – men finns det något belägg för ett sådant påstående?
Det finns flera B-vitaminkombinationer i tablettform med olika innehåll av B-vitaminer registrerade. Av dessa har alla utom en (TrioBe) indikation behandling av bristtillstånd och polyneuropati. Indikationen för TrioBe är enligt Fass »Förebyggande av symtomgivande brist på vitamin B6, vitamin B12 och folsyra vid otillräckligt födointag eller malabsorption, framförallt hos äldre« och den innehåller betydligt mer folsyra och B12 (folsyra 800 (my)g, B12 0,5 mg och pyridoxin 3 mg) än de andra kombinationspreparaten. Detta preparat är också det som står för den överväldigande förskrivningsandelen. Det bör betonas att TrioBe inte har indikationen behandling av bristtillstånd eller megaloblastisk anemi och att de preparat som används vid folatbrist och B12-brist har högre innehåll av folsyra (5mg) respektive vitamin B12 (1 mg).


Vitamin B och homocystein
Folsyra, vitamin B12 och vitamin B6 medverkar alla vid omvandlingen av homocystein på olika metabola vägar. Detta innebär att ett förhöjt homocysteinvärde kan återspegla förändringar av olika metabola steg och att ett måttligt förhöjt homocysteinvärde är en ospecifik markör. Om man vid kombinationsbehandling med de angivna B-vitaminerna får en normalisering av homocysteinvärdet innebär det därför inte att man kan dra slutsatsen att man behandlat grundorsaken.
I en placebokontrollerad undersökning av 553 patienter som genomgått ballongdilatation, fick behandlingsgruppen en kombination av B-vitaminer (folsyra 1 mg, B12 0,4 mg och B6 10mg) [1]. I denna grupp minskade S-homocystein åtföljt av en minskad incidens av restenosering. Utifrån detta drar man slutsatsen att B-vitaminer är en effektiv behandling för att minska risken för restenosering efter koronarkärlsplastik. I en metaanalys av en kombination av genetiska studier och prospektiva kohortstudier drar man dessutom slutsatsen att det finns ett orsakssamband mellan förhöjd homocysteinnivå och kardiovaskulär sjukdom [2]. Även om homocystein möjligen skulle kunna vara en riskmarkör, har slutsatsen att det skulle finnas ett kausalt samband blivit ifrågasatt i senare undersökningar [3-7].


Epidemiologiska fynd och observationsstudier
Homocysteinkoncentrationen i blodet ökar med åldern och man har funnit att det finns en korrelation mellan homocysteinhalten i blodet och kreatininvärdet [8]. En med åldern nedsatt njurfunktion skulle således kunna vara en förklaring till de måttligt förhöjda homocysteinvärden man ofta ser hos äldre personer i den kliniska vardagen. I epidemiologiska studier har man dessutom funnit att förhöjt kreatinin är associerat med ökad risk för hjärt–kärlkomplikationer [9]. Dessa samband skulle kunna vara en möjlig förklaring till samvariationen mellan kärlsjuklighet och homocysteinnivå. I den ovan nämnda studien med B-vitaminer [1] har man inte kontrollerat kreatininvärdet eller något annat mått på njurfunktionen.
Även i observationsstudier har man funnit ett svagt samband mellan hög koncentration av homocystein i plasma och ökad risk för kranskärlssjukdom [3, 4]. En vanlig mutation i ett folatberoende enzym (metylentetrahydrofolatreduktas) som deltar i remetyleringen av homocystein har visats vara kopplad till ökad halt av homocystein i plasma [5]. Denna mutation har i två tidigare metaanalyser visats ha ett samband med måttligt ökad risk för kranskärlssjukdom [2, 10]. I en ny metaanalys, omfattande 26 000 individer i 80 studier, har man dock endast hos befolkningar från Mellanöstern och Asien kunnat påvisa ett svagt samband mellan mutationen och risk för kranskärlssjukdom – inte hos befolkningar i Europa, Nordamerika eller Australien [6]. Författarna bedömer att denna skillnad kan bero på olikheter i folatintag eller publikationsbias och de ifrågasätter hypotesen att homocysteinsänkning genom ökat folatintag kan förebygga hjärt–kärlsjukdom.


Orsakssambandet ifrågasatt
I en dubbelblind multicenterstudie av 636 patienter som genomgått koronar stentning jämförde man en grupp som fick kombinationsbehandling med vitamin B12, folsyra och vitamin B6 med en som behandlades med placebo [7]. Man undersökte den minsta lumendiametern av koronarkärlen med angiografi före och efter 6 månaders behandling. Tvärtemot den ovan beskrivna studien [1] uppmätte man en signifikant mindre diameter i gruppen med B-vitaminbehandling jämfört med placebogruppen (1,59 ± 0,62 mm mot 1,74 ± 0,64 mm, P=0,008). Även andelen personer med restenosering var högre i gruppen med aktiv behandling (34,5 procent respektive 26,5 procent) och fler i denna grupp behövde genomgå nytt kranskärlsingrepp. Författarna till studien drar slutsatsen att B-vitaminbehandling kan öka risken för restenosering i stenten och behovet av revaskularisering.
I en randomiserad kontrollerad studie av 3680 personer som haft hjärninfarkt fann man efter två års behandling med hög dos av B-vitaminer att risken för återinsjuknande var lika stor som hos den grupp som fick låg dos av B-vitaminer trots att högdosgruppen hade lägre S-homocysteinvärde [11]. Inte heller fanns det någon skillnad mellan behandlingsgrupperna vid subgruppsanalyser. Exempelvis såg man ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna hos personer med högsta tertilen homocystein (>14 (my)mol/l). Däremot var homocysteinnivån före randomisering kopplad till risk för ny kranskärlshändelse och död. Detta talar mot att sänkning av S-homocysteinhalten med B-vitaminbehandling skulle motverka kardiovaskulärt återinsjuknande, och mot att homocystein i sig kan vara en bidragande orsak till kardiovaskulär sjukdom.


Nya stora studier talar mot kärlskyddande effekt
Effekten av folsyra på patienter med njursvikt följdes i genomsnitt under 3,6 år i ASFAST-studien [12]. Av 315 patienter randomiserades hälften till behandling med folsyra (15 mg/dag) och hälften till placebo. Man undersökte intima- och mediatjockleken i arteria carotis och fann ingen skillnad mellan grupperna. Inte heller fann man någon signifikant skillnad mellan grupperna med avseende på det kombinerade effektmåttet hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död.
I en nyligen publicerad norsk prospektiv studie (NORVIT) studerades under 3- år 3749 patienter med genomgången hjärtinfarkt [13]. Av dessa fick en grupp folsyra (0,8 mg/dag) i kombination med vitamin B12 (0,4 mg/dag), en grupp vitamin B6 (40 mg/dag) enbart, en grupp vitamin B6, folsyra och vitamin B12 och en grupp placebo. I den grupp som behandlades med alla tre B-vitaminerna såg man en trend till ökad total mortalitet (oddskvot 1,21; 95 procents konfidensintervall: 0,91–1,61), ökad risk för hjärtinfarkt (oddskvot 1,23; 95 procents konfidensintervall: 0,99–1,52) och för det primära effektmåttet hjärtinfarkt, stroke och plötslig död i kranskärlssjukdom sammantaget (oddskvot 1,22; 95 procents konfidensintervall: 1,00–1,50). Vid behandling med folsyra och B12 sågs ingen ökad risk. Vitamin B6-behandling var kopplat till en 17 procent högre risk för hjärtinfarkt (P=0,05). Även om dosen vitamin B6 var betydligt högre i denna undersökning än i läkemedlet TrioBe så talar denna studie mot att kombinationen vitamin B6, folsyra och vitamin B12 skulle ha en skyddande effekt mot kärlhändelser och i stället för att det till och med kan finnas en möjlighet att en sådan kombinationsbehandling med B-vitaminer kan öka risken för återinsjuknande i kardiovaskulär sjukdom.
I ytterligare ny en stor studie (HOPE-2) omfattande 5522 patienter med vaskulär sjukdom eller diabetes vilka randomiserades till behandling med kombination av B-vitaminer (2,5 mg folsyra, 1 mg B12 och 50 mg vitamin B6) i fem år fann man inte någon signifikant skillnad i det primära effektmåttet kardiovaskulär död [14]. Man kunde å andra sidan inte se någon ökad risk med den givna behandlingen i denna undersökning.


Historien upprepar sig
Lärdomar man kan dra av denna diskussion kring B-vitaminer och risken för hjärt–kärlsjukdom är vikten av att inte dra förhastade slutsatser om orsakssamband för att man ser en samvariation. Historien upprepar sig. Liknande förhastade slutsatser genom behandling av surrogateffektmått eller riskmarkörer är väl kända, exempelvis vid behandling av ventrikulära extrasystolier med antiarytmika (CAST-studien) [15] och postmenopausal östrogenbehandling (HERS-studien) [16]. För att dra slutsatser om att en observerad samvariation också innebär ett orsakssamband måste prospektiva undersökningar med kontroll för störfaktorer visa detta och dessutom måste randomiserade kontrollerade interventionsstudier visa att behandling som påverkar faktorn också påverkar prognosen. I synnerhet gäller detta innan behandling av stora befolkningsgrupper påbörjas.


Konklusion
Av litteraturanalysen drar vi följande slutsatser:
* Behandling med B-vitaminer sänker homocysteinkoncentrationen i blodet men minskar inte risken för kärlhändelser hos personer med hjärt–kärlsjukdom.
* För indikationen hjärt–kärlsjukdom finns det idag inget vetenskapligt stöd att behandla med kombinationspreparat av B-vitaminer.
* Man kan inte utesluta att behandling med B-vitaminer kan vara farligt för vissa patientgrupper.

* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.