Genterapi har länge varit en utopi i behandlingen av svåra medfödda hudsjukdomar. Nyligen rapporterades dock ettårsresultaten av en lyckad återtransplantation av genetiskt modifierade hudceller till en vuxen man med epidermolysis bullosa (EB) av sk junktional typ.
EB är samlingsnamn för ärftliga hudsjukdomar kännetecknade av bristande sammanhållning mellan överhud (epidermis) och underliggande läderhud (dermis). Stora blåsor (bullae) uppstår vid lindrig mekanisk påverkan av huden, vilket beror på avsaknad av eller defekt funktion av något av de olika proteiner som, likt en kedja genom basalmembranet, förankrar keratinocyterna till bindvävsfibrer i dermis. Man särskiljer tre huvudtyper av EB: simplex, junktional och dystrofisk, beroende på om blåsseparationen sker över, inuti eller under basalmembranet.

Junktional EB (JEB) beror oftast på avsaknad av laminin 5, ett protein som normalt uttrycks i basalmembranet. Den svåraste Herlitz-formen av JEB, som ursprungligen beskrevs från Sverige, drabbar ungefär ett nyfött barn per år, företrädesvis i Norrland. En i Sverige vanligt förekommande mutation (R635X) i LAMB3-genen, som kodar för laminin 5-3(beta), förorsakar i homozygot form total avsaknad av proteinet. Blåsor och smärtande sår uppträder initialt runt fingrar, i stjärten och i munnen. Blåsorna breder successivt ut sig och leder som regel till döden inom 1–2 år på grund av komplicerade infektioner, vätskeförluster och näringsbrist. Lindrigare former av JEB kan uppstå då LAMB3-mutationerna inte helt slår ut proteinet.
Den 36-årige italienske mannen med JEB som rapporteras av De Luca och medarbetare i Nature Medicine [1] hade en lindrigare variant av sjukdomen, men ändå livslånga besvär av utbredda sårbildningar, framför allt på benen. Efter patientens och myndigheternas medgivande togs hudbiopsier, varifrån epidermala stamceller isolerades.

En korrekt kopia av LAMB3-genen introducerades i de odlade keratinocyterna med en retroviral vektor, och cellerna tilläts växa ut i förband. Ett flertal sådana sjok av genetiskt modifierade, laminin 5-uttryckande keratinocyter återtransplanterades till sammanlagt 500 cm2 såryta på ena benet.
Transplantatet växte fast och har därefter fungerat i över ett år utan att blåsor uppträder. De transplanterade cellerna uttrycker laminin 5 på ett normalt sätt, dvs endast utefter basalmembranet. Inga tecken till immunisering mot laminin 5 har kunnat påvisas. Man planerar nu att successivt byta ut patientens övriga epidermis mot de genetiskt modifierade transplantaten.

Även om de italienska resultaten är uppmuntrande måste en rad reservationer resas mot överdriven optimism: Det rör sig här om en vuxen man med en lindrig variant av JEB där endast den ena LAMB3-allelen är helt utslagen. Den andra allelen innehåller en punktmutation, som bara delvis inaktiverar laminin 5, men som rimligen gjort patienten immunologiskt tolerant mot proteinet redan i fosterstadiet. Man behövde med andra ord knappast befara en autoimmun reaktion mot det genetiskt korrigerade transplantatet, vilket annars är en fruktad komplikation vid genterapi av recessiva sjukdomar med total avsaknad av proteinprodukten. En annan reservation är att transplantatet kanske inte fortsätter att behålla sin goda funktion under många kommande år eller på alla ställen av kroppen.

Trots allt innebär dock det italienska behandlingsförsöket det första uppmuntrande resultatet av en variant av genterapi (ex vivo) som lämpar sig särskilt väl för genetiska hudsjukdomar och som inte medför behov av att en virusvektor tillförs kroppen systemiskt. Dessutom kan hudtransplantat av denna typ med lätthet både »doseras« (genom att olika mängd celler återförs till patienten) och vid behov avbrytas (genom hudslipning) ifall oönskade effekter skulle uppstå [för översikt, se 2]. Kutan genterapi har med all sannolikhet framtiden för sig!



Foto: A Vahlquist
Epidermolysis bullosa av junktional typ. En i norra Sverige ganska vanligt förekommande mutation ger i homozygot form total avsaknad av proteinet laminin 5. Blåsor och smärtande sår uppträder initialt runt fingrar, i stjärten och i munnen. Blåsorna breder successivt ut sig och leder som regel till döden inom 1–2 år.