Mellan representanter för sjukvården i sydöstra regionen har det pågått en debatt om att införa apolipoproteinbestämning som mått på kardiovaskulär risk. Debatten kan i mångt och mycket illustrera problemen kring införandet av nya metoder inom sjukvården. Här vill jag dock fokusera sakfrågan: Finns det underlag för att använda kvoten apoB/apoAI som indikation för behandling och för att styra behandling?

Frågan har inget enkelt svar, men låt mig först kort repetera vad apolipoproteiner är och vad man bestämmer med denna analys. Lipoproteiner är blodets organ för att transportera fett, framför allt triglycerider. För att göra detta bildas i levern eller i tarmen lipidpartiklar, vars metabola öde styrs av proteiner på partiklarnas yta, apolipoproteiner. VLDL syntetiseras i levern som en triglyceridrik partikel. Triglyceriderna metaboliseras och kvar blir en kolesterolrik restpartikel, LDL. LDL ska normalt tillbaka till levern och brytas ned. VLDL och LDL har en molekyl av apolipoprotein B (apo B) på partiklarnas yta. Apo B styr partikeln till receptorer i levern för upptag och utsöndring av kolesterol. Tyvärr har apo B också egenskapen att associera sig med kärlväggens komponenter. LDL deponeras då som kolesterol och omvandlas till toxiska lipider i kärlväggen. Det är denna process som driver aterosklerosen.

Apo B-innehållande lipoproteiner är aterogena [1] och apo B-värdet i plasma avspeglar halten av LDL och VLDL. Normalt är LDL kvantitativt dominerande, men vid höga triglyceridnivåer kan apo B i VLDL ha betydelse [2]. Eftersom varje partikel innehåller en apo B-molekyl, avspeglar halten apo B också antalet partiklar i blodet. Detta har betydelse eftersom många små LDL-partiklar är mer aterogena än ett fåtal större partiklar. Man talar om »small dense LDL« som särskilt aterogena. Förekomsten av »small dense LDL« är också karakteristiskt för den dyslipidemi som finns vid diabetes och metabolt syndrom [3].

Apo AI är samtidigt det dominerande proteinet på HDL; de partiklar som brukar kallas det goda kolesterolet. Varje partikel kan innehålla fler apo AI-molekyler. HDL-metabolismen är betydligt mera komplex och funktionen av HDL i aterogenesen är inte klarlagd. Den mest omhuldade teorin är att HDL är aktivt i »the reversed cholesterol transport«, dvs tar upp kolesterol i periferin och transporterar det tillbaka till levern [4]. Andra föreslagna mekanismer är antioxidativa och antiinflammatoriska egenskaper hos HDL [5]. I alla händelser vet vi från ett otal studier att HDL-nivån är starkt relaterad till risken för kardiovaskulär sjukdom. Låga HDL-nivåer innebär en ökad risk och höga HDL-nivåer en minskad risk.

Apo B är ett bra och enkelt mått på aterogena lipoproteiner och apo AI är ett bra och enkelt mått på HDL, det goda kolesterolet. Mot denna bakgrund är det inte förvånande att kvoten mellan apo B och apo AI är en riskmarkör för kardiovaskulär sjukdom. Det råder inget tvivel om att kvoten är en stark, oberoende och lätt tillgänglig riskmarkör. Detta har visats i tidigare refererade studier både från Sverige [6] och internationellt. Att använda kvoten för screening i syfte att hitta högriskindivider borde vara ganska okontroversiellt. För populationer är sambandet kvot–risk närmast linjärt, vilket visats i t ex INTERHEART [6] och AMORIS [7]. Det kan dock finnas anledning att varna för att det för en enskild individ kan finnas fallgropar där vetenskapen inte ger definitiva svar.

Låt mig ge ett exempel på en kvinna med familjär hyperkolesterolemi och med följande värden: totalkolesterol 11,0; LDL-kolesterol 6,5; HDL-kolesterol 3,5; triglycerider 2,0; apo B 2,0; apo AI 2,5; apoB/apoAI; kvot 0,8. Kvoten ger här en ganska beskedlig bild av lipidrubbningen, medan den totala bilden är klart sjuklig. Att det höga HDL-värdet skulle skydda henne mot åderförkalkningssjukdom finns det inga hållpunkter för. I detta fall ger kvoten inte en rättvisande bild av patientens risk, utan här behövs en bredare bild av hela lipidprofilen.
Kvoten är säkert ett utmärkt sätt att fånga den stora massan riskindivider, men här finns det en risk för att enstaka individer blir felaktigt behandlade. Ur denna knipa finns dock en enkel utväg: stirra dig inte blind på kvoten utan beakta även kvotens beståndsdelar! ApoB är ett utomordentligt mått på aterogena lipoproteinpartiklar och det bör därför ersätta det mycket vanskliga mått som vi idag använder med beräknat LDL (Friedewalds formel: LDL-kolesterol = totalkolesterol – HDL – (0,45 triglycerider)). Fokuseringen på kvoten är alltså olycklig. Siffrorna på apoB och apo AI finns ju där och vi bör därför uppmärksamma dessa innan vi sätter in en ofta livslång behandling. Kvoten kan användas i screeningsammanhang, men då tillsammans med en värdering av värdena för apoB och apo AI var för sig.

Att använda kvoten som terapimål torde idag vara ännu vanskligare. Motsvarar verkligen en halvering av apoB en fördubbling av apo AI? Kvoten påverkas ju på samma sätt! Ett stort problem är den bristande kunskapen om effekterna av att höja och sänka apo AI, och hur detta ska göras. Inte minst har den nyligen avbrutna studien med torcetrapib [8], en effektiv höjare av apo AI, visat hur vanskligt det är att överföra kunskaper om prediktiva nivåer till terapeutiska mål. Vi kan höja apo AI med alkohol, fysisk träning, östrogen, DDT, statin, fibrat eller torcetrapib, men vad vet vi om effekterna? Om det är återtransporten av kolesterol från kärlvägg till lever vi vill öka kanske inte nivån överhuvudtaget spelar någon roll, utan det är då omsättningen av HDL vi vill öka.
Samtidigt kan apoB sannolikt ersätta LDL även som terapeutiskt mål. Få studier har använt apoB för inklusion eller som målvariabel. Sambandet mellan apoB-nivå och LDL är dock starkt och dokumentationen av nyttan med en LDL-sänkning är betryggande. I statinstudier följer apoB-reduktion LDL-reduktion. Dessutom är hypoteserna för hur de apoB-innehållande partiklarna orsakar ateroskleros bättre underbyggda i kliniska studier och i djurmodeller.

Sambandet mellan apolipoproteiner och lipoproteiner illustreras i Figur 1 och 2, där värdena för LDL och HDL plottats mot apoB respektive apo AI. Proven är konsekutiva prov från vårt rutinlaboratorium. Figurerna visar den goda korrelationen mellan apoB och LDL, men med en del avvikare med höga apoB. Dessa avspeglar individer med apoB i triglyceridrika VLDL-partiklar, som ju inte fångas med LDL-beräkningen. Målvärdet för LDL är idag 2,5 mmol/l och motsvaras av omkring 1,0 g/l av apoB. Att apo AI är starkt relaterat till HDL är också tydligt.

Sammanfattningsvis är kvoten apoB/ apo AI en stark riskmarkör. För att bedöma terapiindikation och terapimål måste andra variabler vägas in. ApoB är en god kandidat för att ersätta beräknat LDL. Här är det viktigt att komma överens om behandlingsindikationer och ge klara målvärden. Apo AI kan sannolikt ersätta HDL, och kan då liksom HDL utgöra en markör för ökad risk, men det saknas underlag för att ge specifik farmakoterapi mot HDL eller apo AI. Utöver de här diskuterade variablerna bär plasmanivån av triglycerider viktig information om metabol balans, framför allt i relation till insulinresistens och diabetes. Triglycerider är också starkt inverst relaterade till HDL.
Det finns alltså en stor potential till förbättrad prevention och behandling genom att bestämma apoB och apo AI, men det gäller att hantera analyserna rätt och att snarast komma överens om riktlinjer för en behandling som inkluderar dessa variabler.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Utför arvoderaade utbildningsuppdrag för Astra-Zeneca, MSD, Schering-Plough och Pfizer samt har pågående forskningssamarbete med Astra-Zeneca och Pfizer.


Figur 1. Relationen mellan apo B (g/l) och LDL-kolesterol (mmol/l) i ett konsekutivt kliniskt material.



Figur 2. Relation mellan apo AI (g/l) och HDL-kolesterol (mmol/l) i ett konsekutivt kliniskt material.