Cirka 300000 personer i Sverige lider idag av typ 2-diabetes. Majoriteten av dem kommer att dö i förtid av komplikationer till sin diabetes; till ca 80 procent i kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar. Sjukdomen ses numera även hos barn och tonåringar, och jag har själv ungdomar med typ 2-diabetes på min mottagning på Södersjukhuset [1, 2].


Gammaldags antidiabetika med svagheter och risker
De traditionella pillren mot typ 2-diabetes, framför allt metformin och sulfonylurea, har funnits på marknaden i närmare ett halvt århundrade och skulle aldrig ha godkänts som nya läkemedel idag.
Metformin anses huvudsakligen minska leverns glukosproduktion. Många patienter avbryter behandlingen på grund av biverkningar. Därtill kommer etablerade kontraindikationer (njurfunktionsnedsättning, alkoholism mm) och risk för mycket allvarliga biverkningar (tex laktatacidos). Det vetenskapliga underlaget för metformin är också synnerligen bräckligt vad gäller läkemedlets mytomspunna förmåga till skydd mot makroangiopati; egentligen baseras detta i sin helhet på en enda studie, en subgruppsanalys ur UKPDS [3]. Notera att detta sågs endast med metformin i singelterapi; när läkemedlet kombinerades med sulfonylurea försvann skyddseffekten [3]. Men detta faktum nämns mycket sällan i diskussioner om evidensbaserad medicin, trots att kombinationen är mycket vanlig i klinisk praxis, och man kan fundera över varför.
Sulfonylurea utövar sin antidiabetiska effekt genom att öka insulinsekretionen från pankreas (beta)-celler men gör tyvärr detta på ett »ointelligent« sätt, dvs oavsett om det behövs eller inte (med andra ord även om hypoglykemi redan föreligger och dessutom dygnet runt och inte bara vid måltid). Dessa »ointelligenta« egenskaper förklarar också mycket av sulfonylureas oönskade bieffekter, såsom viktuppgång och allvarliga hypoglykemier (inte sällan intensivvårdskrävande på grund av läkemedlens långa halveringstid).


Systemsjukdom snarare än sockersjuka
Det finns också omfattande misstankar om att sulfonylurea kan »bränna ut« de insulinproducerande (beta)-cellerna genom kronisk överstimulering och därigenom orsaka tablettsvikt [4, 5]. Dessutom har kardiotoxicitet ju diskuterats länge [6]. Ett speciellt problem är att både metformin och sulfonylurea huvudsakligen är enbart blodsockersänkande, vilket jag har förståelse för, eftersom diabetes typ 2 på den tiden när dessa läkemedel introducerades främst uppfattades som en »sockersjuka«. Men idag vet vi bättre; det är ju framför allt kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar som tar livet av dessa patienter, och där är sambandet med hyperglykemi per se osäkert, åtminstone vad gäller möjligheten att reducera makrovaskulära komplikationer genom att sänka HbA1c [7]. Typ 2-diabetes uppfattas idag av många internationellt ledande aktörer mer som en kardiovaskulär systemsjukdom med hyperglykemi som diagnostisk markör än som primär hyperglykemi.
Personligen skulle jag inte vilja bli utsatt för gammaldags diabetesbehandling – helst inte med metformin, definitivt inte med sulfonylurea – med tanke på dagens moderna utbud.


Glitazoner angriper själva kärnan:insulinresistensen
Mot bakgrund av alla tillkortakommanden (effektmässiga och giftiga) hos ovanstående halvsekelgamla tabletter har massiva forskningsinsatser gjorts för att finna effektivare läkemedel som specifikt angriper en kärndefekt vid diabetes, nämligen insulinresistens (som 90–95 procent av patienterna lider av). Glitazoner fungerar genom att bla förstärka känsligheten för insulin i de perifera målcellerna [8].
Till skillnad från flertalet gammaldags antidiabetika har glitazonerna också gynnsamma effekter på åtskilliga andra riskfaktorer för makrovaskulära komplikationer vid diabetes än enbart hyperglykemi, tex högt blodtryck, dyslipidemi, inflammation och endoteldysfunktion [2, 8].


Sjukdomsförloppet bromsas och betacellerna skyddas
Ett betydande problem är att varken livsstilsmodifikation eller gammaldags antidiabetika förmår bromsa diabetesutvecklingen. Den glykemiska kontrollen försämras kontinuerligt, oavsett valet av intervention [9]. Man räknar med att 50 procent av insulinproduktionen har gått förlorad när typ 2-diabetes diagnostiserats. Det är nyligen visat att glitazonerna stabiliserar HbA1c-nivåerna, dvs bromsar sjukdomsförloppet [10, 11]. Detta kan förklaras av att den minskade insulinresistensen reducerar utmattningen av (beta)-cellen, dvs en indirekt (beta)-cellsprotektiv effekt [8], men även direkta (beta)-cellsprotektiva effekter har påvisats [12, 13].
Det är fortfarande en minoritet av alla typ 2-diabetespatienter som lyckas uppnå en acceptabel glykemisk kontroll. I UKPDS var det t ex mindre än 50 procent av de överviktiga patienterna som uppnådde en HbA1c-nivå på 7,0 procent eller mindre, och andelen sjönk dessutom över tiden. Det finns således alltjämt ett mycket stort behov av mer effektiva behandlingsmetoder som dessutom bromsar sjukdomens naturalförlopp.


Dunkelt politiskt spel
I DREAM-studien [14] visades att behandling med rosiglitazon vid nedsatt glukostolerans medförde en relativ riskreduktion om hela 60 procent med avseende på utveckling av diabetes. Nästa stora prospektiva interventionsstudie med rosiglitazon, RECORD-studien, med hårda effektmått i form av morbiditet och mortalitet i en kardiovaskulärt sjuk grupp, skulle enligt planerna kunna ha konklusivt presenterats om ett par år.
Högst olyckligt är emellertid att RECORD-studien ramponerats svårt efter att en illa underbyggd metaanalys publicerats [15], i vilken påstås att rosiglitazon ökar risken för hjärtinfarkt. Slutsatserna baserades dock på mycket små siffror från studier av vilka ingen var designad att undersöka hjärtinfarkt och utan att författarna hade tillgång till originaldata och således inte kunde bekräfta diagnoserna [16]. Slutsatserna i metaanalysen har också kritiserats kraftigt för undermålig vetenskaplig kvalitet, politisk opportunism för behandlingsnihilister, inte ha kunnat reproduceras i andra studier [17] och inte ha bekräftats av studiernas säkerhetskommittér.
I en tänkvärd analys i Wall Street Journal [18] avslöjas en dold agenda, det politiska spelet bakom artikeln och en antydan att New England Journal of Medicine oavsiktligt kan ha låtit sig användas som »nyttig idiot« [19] av krafter med dunkla politiska motiv. Dessutom har metaanalysen, och all medial uppmärksamhet kring denna, sannolikt ställt till mycket oro bland patienterna. I värsta fall kan detta leda till patientavhopp från RECORD-studien, vilket kan omöjliggöra tolkningsbara resultat. En oplanerad halvvägs interimsanalys ur RECORD-studien gjordes i all hast, framtvingad av ovanstående debacle, och i denna sågs ingen ökad risk för hjärtinfarkt [20].


Stor och välkontrollerad studie visar positiva effekter
Någon prospektiv studie med glitazoner och med hårda effektmått fanns inte före PROACTIVE-studien [11]. Studiepopulationen var en verklig högriskpopulation och var också tungt medicinerad redan vid studiestart, då hela 95 procent behandlades med något kardioprotektivt läkemedel. Pioglitazon minskade det primära effektmåttet med 10 procent i relativa termer, vilket inte ledde till statistisk signifikans (P=0,095). Det kliniskt mer relevanta sekundära effektmåttet (totalmortalitet, icke-dödlig hjärtinfarkt och stroke) minskades däremot signifikant (P=0,027) med 16 procent av pioglitazon.
Trots smärre viktuppgång (känd effekt av glitazonbehandling och delvis sekundärt till förbättrad metabol kontroll) noterades sänkt blodtryck i pioglitazonarmen. Även lipidprofilen förbättrades substantiellt av pioglitazon, med ökning av HDL-kolesterolnivåer och sänkning av triglyceridnivåer. Likaså förbättrades den glykemiska kontrollen signifikant mer av pioglitazon än av placebo. En skillnad i HbA1c i denna storleksordning har dock inte resulterat i minskade makrovaskulära händelser i andra studier, varför den kardioprotektiva effekten av pioglitazon i PROACTIVE-studien sannolikt kan hänföras till läkemedlets icke-glykemiska positiva effekter, tex på blodtryck, lipider, inflammation och endoteldysfunktion [11, 20, 21].
PROACTIVE är således en stor och mycket välkontrollerad utfallsstudie med hårda effektmått, som påvisar positiva effekter av pioglitazon på hjärt–kärlhändelser hos kärlsjuka typ 2-diabetiker. Trots att studiepopulationen var svårt hjärt–kärlsjuk och massivt medicinerad med diverse kardioprotektiva läkemedel påvisades en signifikant riskreduktion av pioglitazon på det sekundära effektmåttet. Pioglitazon minskade behovet av insulin och ledde till en förbättrad kardiovaskulär riskfaktorprofil (HbA1c, kolesterol, HDL, blodtryck). Pioglitazonbehandling ledde till färre biverkningar än placebo, tex minskad risk för angina. Tillägg av pioglitazon till konventionell diabetesbehandling över tre år till 1000 patienter skulle leda till 21 färre sekundära hjärt–kärlhändelser. PROACTIVE är den första studie som visat detta med ett peroralt antidiabetikum hos hjärt–kärlsjuka typ 2-diabetiker.
Ett flertal subgruppsanalyser, liksom kostnad–nyttaanalyser som visar god kostnadseffektivitet av pioglitazontillägg [22], har gjorts. I en subgruppsanalys omfattande individer med tidigare hjärtinfarkt [23] presenterades intressanta data som påvisar att pioglitazon i denna högriskpopulation utövar starkt kardioprotektiva effekter. Den relativa risken att drabbas av en ny hjärtinfarkt (dödlig/icke-dödlig) minskade med 28 procent av pioglitazon, risken för akut koronart syndrom minskade med 37 procent och risken för det kombinerade kardiella effektmåttet (hjärtdöd, icke-dödlig hjärtinfarkt, akut koronart syndrom och behov av koronar revaskularisering) minskade med 19 procent.
Likaså visades nyligen imponerande strokepreventiva effekter av pioglitazon [24] såtillvida att läkemedlet minskade den relativa risken för dödlig/icke-dödlig stroke med 47 procent och för kombinationen av kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt och icke-dödlig stroke med 28 procent.


Nyttan överstiger riskerna
Den konklusion som amerikanska diabetesförbundet (ADA) drar är att PROACTIVE-studien visat att vita med typ 2-diabetes och utbredda makrovaskulära komplikationer, otillräcklig metabol kontroll trots annan antidiabetisk medicinering, suboptimal blodtrycksnivå och lipidprofil och utan hjärtsviktsanamnes sannolikt har nytta av att addera pioglitazon till redan existerande antidiabetisk terapi såtillvida att detta skulle reducera risken för ytterligare kardiovaskulära händelser [25]. Jag överlåter åt läsarna att avgöra om de anser att denna nytta överstiger de potentiella riskerna (såsom tex något ökad frakturincidens) hos deras patienter. Framtida studier får utvisa om dessa positiva kardiovaskulära effekter kan ses även hos andra etniska grupper, i form av singelterapi, hos patienter utan etablerade makrovaskulära komplikationer samt hos individer med optimalt reglerade kardiovaskulära riskfaktorer (högt blodtryck, dyslipidemi, hyperglykemi), liksom vilka glitazoner som har bäst effekt och minst risk.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: ÅS uppbär konsult- och föreläsningsarvoden från GlaxoSmithKline, Schering-Plough, Novo-Nordisk, Eli Lilly, Novartis, Aventis, Roche Pharmaceuticals, Servier, Bexel Pharma, Sanofi-Synthelabo, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Selena-Fournier, Roche Diagnostics, Astra-Zeneca, Bayer, Pharmacia och Hässle Läkemedel. ÅS sitter i Eli Lillys, Novartis´, Sanofi-Aventis´, MSDs, Astra-Zenecas och Bayers nationella advisory boards samt är Sveriges representant i Eli Lilly Global Advisory Board on Diabetes Care.