Jag håller med Jan Håkansson om att blodtryckssänkare och statiner är klart underanvända vid typ 2-diabetes, och till detta vill jag lägga lågdos-ASA. Men likväl kvarstår ett skriande behov av nya farmaka som förmår ge stadigvarande sänkning i HbA1c samt specifikt angriper den insulinresistens som >90 procent av patienterna har. Ett begränsat antal substanser förmår minska insulinresistensen [1], och att hitta nya sådana måste anses utgöra en av den moderna diabetologins viktigaste uppgifter.


Viktigt inse att insulinets alla effekter är nedsatta
Patogenetiskt är det viktigt att inse att insulinresistens inte endast manifesteras som diabetes eller störd glukostolerans utan även att insulinets övriga effekter är nedsatta, vilket ses som dyslipidemi (insulinets lipogena effekter), hypertoni (insulinets vasodilaterande effekter) och ett protrombotiskt tillstånd (möjligen insulinets antiinflammatoriska effekter).
Nyttan av att behandla insulinresistens »ovanpå« tung kardioprotektiv medicinering (statiner, ASA, potenta blodtryckssänkare och antidiabetika) framgår bla av PROACTIVE-studien (jämte dess substudier; se föregående inlägg) i vilken 95 procent av patienterna fick kardioprotektiv medicinering redan vid studiestart, men trots detta noterades betydande kardioprotektiva och strokepreventiva vinster av pioglitazon.


Studie med allvarliga metodologiska brister
Som fastslagits i föregående inlägg har den famösa metaanalysen av Nissen och Wolski redan tidigare utsatts för kraftig kritik, och man bör komma ihåg att den påstådda absoluta risken för hjärtinfarkt för rosiglitazon var 0,62 procent, att jämföra med 0,60 procent i kontrollgruppen, således mycket små och därmed osäkra siffror.
Nyligen genomfördes en reanalys av samma studier, men med en mer stringent analysmetod, i vilken man kom fram till att ingen ökad risk för vare sig hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död finns hos rosiglitazonbehandlade patienter [2]. Författarna riktar mycket allvarlig metodologisk kritik mot den ursprungliga metaanalysen baserad på 42 studier; bla avslöjas att man på mycket oklara grunder helt enkelt utelämnat sex studier i vilka inga kardiovaskulära händelser noterats! Redan här har man kommit snett. Likaså uteslöt Nissen och Wolski på likartade grunder ytterligare fyra studier från analysen av hjärtinfarkt och 19 från analysen av kardiovaskulär död [2].
Vidare framkom att flera studier i metaanalysen inte gjorts på diabetiker, utan på bla patienter med psoriasis, alzheimerdemens och hjärtsvikt (känd kontraindikation för glitazoner!), varför man sannerligen kan ifrågasätta metaanalysens relevans för diabetes [2].
Frånvaron av ökad risk med rosiglitazon [2] överensstämmer väl med fynd i andra stora studier [3] och med observationer från amerikanska försäkringsbolags stora databaser (tex WellPoint med 160000 journaler) [2]. Uppenbarligen har amerikanska Food and Drug Aministrataion (FDA) tagit intryck av dessa seriösa studier, då man nu beslutat att behålla rosiglitazon på marknaden.


Glitazoner är olika
Slutligen tror jag det är alltför förenklat att dra alla glitazoner över en kam. Flera fas 3-prövningar med nya glitazoner genomförs för närvarande i Sverige, och jag är själv huvudprövare för en av dessa. Även de två idag på marknaden förekommande glitazonerna har väsentliga olikheter; tex har pioglitazon utöver effekt på PPAR-gamma också en väsentlig effekt på PPAR-alfa (som även är målproteinet för lipidsänkande fibrater). Huruvida dessa skillnader förklarar olikheterna mellan de två glitazonerna i effektprofil och i lipidsänkande potens får utvisas i framtida studier. Icke desto mindre kan dock konstateras att tre helt färska studier [4-6] påvisar att de båda glitazonerna har motsatta effekter på risken att drabbas av akut hjärtinfarkt och andra kardiovaskulära händelser.