Lungtrans­plantation i Sverige
– över 500 patienter har opererats

Den första lungtransplantationen på människa genomfördes redan 1963. Under de påföljande 20 åren gjordes ytterligare ett fyrtiotal operationer där överlevnaden var kort – högst veckor. Den stora förändringen kom i och med introduktionen av ciklosporin i slutet av 1970-talet, som i det närmaste revolutionerade resultaten för transplantationer av solida organ. Internationellt har antalet utförda lungtransplantationer successivt ökat från 1990, då det utfördes 415 transplantationer. Totalt har nu mer än 25 000 lung- och hjärt–lungtransplantationer utförts [1]. I Sverige inleddes verksamheten 1990 vid universitetssjukhusen i Lund och Göteborg, och vi har fram till 31 december 2007 sammantaget transplanterat 512 patienter: Lund 186 och Göteborg 326 (Figur 1).

Indikationer
Huvudindikationen för transplantation är lungsjukdom eller pulmonell hypertension i slutstadiet med en förväntad överlevnad <2 år. Det primära behandlingsmålet är överlevnadsvinst, och flera studier har visat att vid avancerad cystisk fib­ros, lungfibros och primär pulmonell arteriell hypertension åstadkommer lungtransplantation detta [2-4]. Vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är resultaten mer motsägelsefulla när det gäller överlevnad [5], men en klar vinst i både lungfunktion och livskvalitet har påvisats [6]. Ett stöd för att remittera patienter med svår KOL för lungtransplantation är det s k BODE-index, som värderar BMI, grad av luftvägsobstruktivitet, dyspné och arbetsförmåga med 6 minuters gångtest [5]. En poäng på >5 av maximalt 10 utgör för närvarande indikation för att kontakta ett transplantationscentrum för diskussion om eventuell utredning [7].
Man bör i övrigt ha uttömt de medicinska behandlingsmöjligheter som finns för grundsjukdomen, och patienten bör vara i stabil fas, dvs inte vårdas i respirator eller ECMO. Samtidigt bör patienten inte vara för orkeslös eller kakektisk för att kunna ha chanser att överleva transplantationen. Ett vanligt problem är därför att avgöra när man ska erbjuda transplantation. Riktlinjer har utarbetats för de vanligaste diagnoserna av International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) och är att betrakta som stöd i beslutet [7]. Varje patient måste dock bedömas utifrån sina individuella för­utsättningar. Då lungtransplantation för många patienter är mer en palliativ än en kurativ åtgärd så gäller det att väga in även möjliga förbättringar i livskvalitet i ett beslut om eventuell transplantation (Fakta 1).

Kontraindikationer
Genomgången malignitet de senaste två åren, med undantag av basaliom eller skivepitelcancer i huden, är en absolut kontraindikation. Vanligen vill man ha en recidivfri period om fem år efter behandlad cancersjukdom. Malnutrition med uttalad undervikt, övervikt (BMI >30) och obehandlad osteoporos är riskfaktorer för ökad postoperativ mortalitetet.
Vissa patientgrupper, t ex de med cystisk fibros, har kroniska infektionsproblem och där får aktuella mikrobiella agens värderas och eventuellt behandlas innan patienten accepteras för transplantation. Aktiv hepatit B, hepatit C och HIV är kontraindikationer.
Avancerad njur- eller leverskada är kontraindikationer på grund av risken för förvärring när höga doser immunsuppressiv medicinering sätts in postoperativt. Glomerulär filtration mätt med Cr-EDTA-clearance bör därför ligga över 50 ml/timme.
Icke-åtgärdbar kranskärlssjukdom och cerebrovaskulär sjuk­­dom exkluderar patienten från lungtransplantation på grund av risken för accelererad kardioskleros av den immunsuppressiva medicineringen. Systemsjukdomar, som systemisk lupus erythematosus (SLE), reumatoid artrit, dermatomyosit m fl med risk för multiorganpåverkan på flera organ är kontraindicerande.
Oförmåga att följa givna ordinationer och/eller missbruk är förenat med dålig överlevnad. Ålder över 60 år är ingen absolut kontraindikation, men då överlevnadsresultaten tyvärr är sämre för denna grupp är man restriktiv med att lungtransplantera äldre. Det är dock inte fel att remittera en äldre patient som annars är vid god vigör utan övrig komorbiditet för värdering av eventuell lungtransplantation.
Alla faktorer angivna i Fakta 2 bör beaktas av de läkare som överväger remiss för lungtransplantation. Vid eventuella oklarheter är det bra att kontakta transplantationscentrum i Göteborg eller Lund för direkt diskussion.

Donatorselektion
För att accepteras som lungdonator ska donatorn vara yngre än ca 65–70 år, inte ha någon pågående lunginfektion, ha normal lungröntgen (små infiltrat kan accepteras), ha normal arteriell blodgas och avsaknad av tidigare anamnes på lungsjukdom. Om donatorn varit storrökare (>20 cigaretter/dag i >20 år) accepteras normalt inte lungorna för transplantation.

Val av operation
Singel-(unilateral)lungtransplantation (SLT) är den vanligaste operationen för patienter med obstruktiv och restriktiv lungsjukdom utan infektiös anamnes. SLT utförs vanligtvis via posterolateral torakotomi, resektion av patientens nativa lunga och implantation av donatorlungan utan stöd av hjärt–lungmaskin.
Bilateral lungtransplantation (BLT) utförs framför allt på patienter med infektiös lungsjukdom (cystisk fibros, bronkiektasier och KOL med recidiverande infektioner) och idiopatisk pulmonell arteriell hypertension. Operationen utförs som sekventiell lungtransplantation på samma sätt som vid SLT: antingen via bilateral anterior torakotomi, bilateral anterior torakotomi plus transversell sternotomi (s k clam­shellmetod) eller median sternotomi. Vid bilateral lungtransplantation används oftast hjärt–lungmaskin som cirkulatoriskt och respiratoriskt stöd. Hjärt–lungtransplantation är numera endast indicerad hos patienter med Eisenmengers syndrom.

Immunsuppression
Som vid andra transplantationer av solida organ behövs livslång immunsuppressiv medicinering för att hindra patientens T-lymfocyter från att känna igen de transplanterade lungorna som kroppsfrämmande. Vid lungtransplantation krävs högre doser än vid t ex transplantation av hjärta–lever–njure för att dämpa immunförsvaret och förhindra akut avstötning av transplantatet, vilket därmed ökar riskerna för infektiösa komplikationer. Doserna är som högst de första 3–6 månaderna efter transplantationen och kan sedan successivt sänkas när viss tolerans för de nya organen utvecklas hos recipienten.
En kombination av tre olika immunsuppressiva läkemedel används. Basläkemedlet är ciklosporin (Sandimmun Neoral) alternativt takrolimus (Prograf), som hämmar cellmedierade reaktioner samt produktion och frisättning av lymfokiner. Nytillkomna läkemedel med liknande egenskaper är sirolimus (Rapamune) och everolimus (Certican).
I tillägg används proliferationshämmande läkemedel som hämmar nuklein­syrasyntesen i form av azatioprin (Imurel) och på senare år mykofenolatmofetil/mykofenolsyra (CellCept, Myfortic). Det tredje läkemedlet är kortison med sin breda immundämpande effekt (Prednisolon).
Tyvärr har alla dessa läkemedel ett flertal biverkningar och interaktioner som måste beaktas. Vanliga långtidsproblem i likhet med vid andra organtransplantationer är hypertoni, hyperlipidemi, njurfunktionsnedsättning, osteoporos, anemi, infektionsbenägenhet och risk för att utveckla malign sjukdom [8]. Detta beror på sidoeffekter av den ständiga immunsuppressiva medicineringen och är mer uttalade hos lungtransplanterade, som generellt behöver kraftigare immunsuppression än andra organtransplanterade.

Resultat
I Sverige har under perioden 1990–2007 totalt 512 patienter lungtransplanterats. Av dessa var 88 procent <60 år och 302 (59 procent) var kvinnor. Det gjordes 41 hjärt–lung-, 189 bilaterala lung- och 282 singellungtransplantationer. Donatorns medelålder har successivt ökat från 30 till 46 år under perioden, vilket resulterat i ett ökat antal lungtransplantationer utan att kort- eller långtidsdöverlevnaden försämrats [9]. Efter år 2000 har diagnoserna KOL och lungfibros blivit vanligare, liksom retransplantation, medan pulmonell arteriell hypertension minskat jämfört perioden 1990–1999. För pulmonell arteriell hypertension (PAH) speglar detta användningen av nya effektiva trycksänkande farmaka. Antalet bilaterala lungtransplantationer har ökat, medan indikationen för hjärt–lungtransplantation i det närmaste upphört, då hjärtfel med vänster–högershunt som leder till sekundär pulmonell hypertension (Eisenmengers syndrom) i dag opereras i tidig ålder. Procentuellt ligger fördelningen av olika preoperativa diagnoser i Sverige i paritet med de internationella i ISHLT:s register (Tabell I). Mellan åren 1985 och 2007 utfördes 25 900 lungtransplantationer internationellt, varav 50 procent gjordes efter år 2000. Ettårsöverlevnaden i materialet är 75 procent, femårsöverlevnaden 45 procent och tioårs­överlevnaden 25 procent, enligt ISHLT ‹www.ishlt.org›, som årligen sammanställer och redovisar resultaten från flertalet lungtransplantationscentra i världen [1]. För svenska patienter är ettårsöverlevnaden 85 procent, femårsöverlevnaden 66 procent och tioårsöverlevnaden 52 procent (Figur 2). Det föreligger ingen statistiskt signifikant skillnad i överlevnadssiffror mellan Göteborg och Lund.Goda överlevnadssiffror i Sverige Överlevnadssiffrorna efter lungtransplantation i Sverige är klart bättre än vad internationella data visar, vilket kan bero på flera faktorer. En orsak är att flertalet centra som redovisas i ISHLT:s material är små sjukhus, som utför <10 transplantationer per år. Det är tidigare visat att centra som utför mer än 25 transplantationer per år har klart bättre överlevnadssiffror än de som utför färre [1, 10]. En annan möjlig orsak är att många små centra har svårt att klara den långsiktiga uppföljningen av patienterna, som vi i Sverige har lättare att organisera. Ständig monitorering av den immunsuppressiva medicineringen och åtgärder vid försämring av olika kliniska variabler är viktigt för att optimera dessa patienters framtid. Man har dessutom, särskilt i USA, en hög migration inom landet, vilket gör att många patienter »försvinner« från postoperativa kontroller med tiden, något som kan påverka överlevnaden negativt. Immunologiskt kan det också finnas en större genetisk homogenitet i den nordiska populationen än i den i USA, vilket kan ha betydelse. Bilateral lungtransplantation ger signifikant bättre överlevnad vid fem- och tioårsintervallen (69 respektive 62 procent) än singellungtransplantation. Äldre recipienter (>60 år) har något sämre ettårsöverlevnad, 78 procent, och särskilt för patienter över 65 år är överlevnaden klart sämre. Dessa svenska observationer är i paritet med tidigare rapporterade internationella resultat [1].

Kronisk rejektion – den begränsande faktorn
Den främsta faktorn som i dagsläget begränsar långtids­överlevnaden är kronisk rejektion, definierat som bronchiolitis obliterans-syndromet (BOS). Det är en irreversibel och progressiv lungfunktionsnedsättning förorsakad av en inflammatorisk fibroproliferativ process i de perifera luftvägarna [11]. Orsakerna är flera, där både immunologiska faktorer i form av antal akuta rejektioner och yttre faktorer som virusinfektioner eller gastroesofageal reflux har betydelse [12, 13]. Det finns dock nya terapeutiska insatser som kan hejda och i vissa fall vända den annars dystra utvecklingen mot andningssvikt vid manifest BOS. Såväl nya immunsuppressiva läkemedel med viss antifibroproliferativ effekt som läkemedel med antiinflammatorisk verkan prövas för närvarande vid BOS [14].

Konklusion
Lungtransplantation är numera etablerad som en sista åtgärd vid avancerad lungsjukdom i slutstadiet. Våra två svenska centra har klart högre överlevnadssiffror för både ett-, fem- och tioårsintervallen än motsvarande internationella centra. Funktionellt rapporterar 80 procent av patienterna inga hinder för att klara aktiviteter i det dagliga livet. Transplantationsfrekvensen de senaste tre åren är i stigande, och en ökande andel utgörs av bilateral lungtransplantation. Med ökande kunskap används organ från äldre donatorer, och även fler äldre recipienter accepteras efter noggrann preoperativ evaluering. Det finns också goda förhoppningar om att kunna hejda förloppet av kronisk rejektion (BOS) med nya farmakologiska strategier.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Lungtransplantationer i Sverige 1 januari 1990 till och med 31 december 2007.

Figur 2. Kumulativ överlevnad vid lungtransplantation i Sverige 1 januari 1990 till och med 31 december 2007 jämfört med internationella data från ISHLT.