Egenreferat. Effekten av intravenös trombolys med alteplas vid ischemisk stroke på överlevnad har varit omdebatterad. Anledningen har varit att ökad dödlighet noterats under den första veckan.
Kunskapen om långtidseffekten av behandlingen är begränsad. Endast två studier har följt patienter längre än tre månader. I National institute of neurological disorders and stroke rt-PA stroke study, NINDS-studien, (n=624) följdes patienterna upp till 12 månader, och i tidigare publicerade resultat i The third international stroke trial, IST-3, (n= 3 035) skedde uppföljning till 18 månader.
IST-3 är en multinationell, randomiserad, öppen, studie av intranvenös alteplas (0,9 mg/kg, maximal dos 90 mg) kombinerat med standardbehandling jämfört med standardbehandling av ischemisk stroke (med sjukdomsdebut inom 6 timmar). Ett sekundärt utfallsmått med IST-3 var att bedöma den långsiktiga överlevnaden, och vi redoviserar nu resultaten för deltagarna i Storbritannien, Sverige och Norge för överlevnad upp till 3 år. De två grupperna jämfördes med proportionell hazardkvot (HR), justerat för prognostiska variabler.
Vid 3 år hade 47 procent i alteplas-gruppen jämfört med 51 procent i kontrollgruppen avlidit (riskdifferensen 3,6 procent, 95 procents konfidensintervall [KI] -0,8–8,1 procent).
Deltagare som behandlades med alteplas hade signifikant högre risk för att avlida de första 7 dagarna (HR 1,46, 95 procents KI 1,06–2,01) men signifikant lägre risk att avlida under perioden 8 dagar till 36 månader (HR 0,78, 95 procents KI 0,68–0,90). Ingen skillnad sågs vid jämförelse av ålder (över eller under 80 år), allvarlighetsgrad av stroke (under eller över 10 poäng på National institutes of health stroke scale, NIHSS-skalan) samt tidig eller sen behandling (om behandling initierades innan eller efter 3 timmar passerat sedan sjukdomsdebut).
Således sågs en liten, icke-signifikant minskning av mortalitet vid 3 år, med förhöjd risk för död första veckan efter behandling med alteplas men signifikant bättre överlevnad på sikt. Effekten på överlevnad är blygsam, men det bidrar till de viktiga långsiktiga positiva effekter av alteplas på funktionsnivå och livskvalitet. Studien stärker evidensen för intravenös trombolys med alteplas vid ischemisk stroke. Klinikern bör hålla i minnet att patienter kan vara villiga att ta en förhöjd initial risk om det finns en chans till förbättrat utfall.
Citeras som:
Läkartidningen. 2016,113:D7E9
Läkartidningen 38/2016
Lakartidningen.se
9 Kommentarer
Högre risk initialt
8 år sedan
Hur vet man att patienten vill ta en högre risk initialt?
Fråga patienten - även om det är pressat
8 år sedan
Hur vet man om de vill ta en högre risk, undrar dr Schnell, vilket är en högst legitim fråga. Enda sättet är att fråga patienten. Jag är i högsta grad medveten om att detta kan uppfattas som ett märkligt svar. Det svåra, som jag upplever det efter att ha genomfört ett betydande antal trombolyser, är att det är under tidspress. Beslutet måste fattas tämligen omgående. Varje minut innebär att 2 miljoner nervceller där. En timmes fördröjning gör att hjärnan åldras 3,5 år (Ref: Saver. Time is brain--quantified. Stroke. 2006 Jan;37(1):263-6. Epub 2005 Dec 8, länk: http://stroke.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16339467). Jag brukar informera pat om att det finns en ökad risk för blödning på cirka 5 %, att risken för att dö är större, första veckan. Nu kan jag lägga till: Att på 3 års sikt verkar denna risk jämna ut sig. Huruvida patienter till fullo förstår denna information är en annan sak. Troligen inte helt och fullt. Men det har hänt att patienter har valt att avstå när det fått information av undertecknad.
Survival bias?
8 år sedan
Formuleringen "signifikant bättre överlevnad på sikt" är olycklig. Vid tre år var ju skillnaden mellan grupperna icke-signifikant, vilket för mig innebär att det antingen inte finns någon skillnad på sikt, eller att man inte har tillräcklig power för att uttala sig om en ev skillnad. Formuleringen syftar (antagligen) på den ökade överlevnaden under perioden 8 dgr-36 mån. Man bör generellt vara försiktig med att tolka in ev överlevnadsvinster under en andra period i en survival-analys, då man sett ökad dödlighet dessförinnan. Om de sjuka patienterna som får behandling dör första veckan kommer det se ut som att behandlingsgruppen går bättre därefter, när det i själva verket är motsvarande patienter i kontrollgruppen som dör. Vid andra periodens början föreligger i dessa fall ett selektionsbias, även om grupperna var randomiserade då behandlingen gavs. Hur ser författarna på detta?
Är verkligen time Brain?
8 år sedan
. "Varje minut innebär att 2 miljoner nervceller där. En timmes fördröjning gör att hjärnan åldras 3,5 år" samtidigt står det angående ist-3 studien: "Ingen skillnad sågs vid jämförelse av ålder (över eller under 80 år), allvarlighetsgrad av stroke (under eller över 10 poäng på National institutes of health stroke scale, NIHSS-skalan) samt tidig eller sen behandling (om behandling initierades innan eller efter 3 timmar passerat sedan sjukdomsdebut". Så enligt kalkylen är time Brain, men i den sstörsta kliniska studien som gjorts var det inte det?
Svar på Survival bias
8 år sedan
Kommentar till dr Brunström:
Tack för värdefulla kommentarer.
Bakgrunden till artikeln är bl.a. den skepsis som har funnits hos amerikanska akutläkare. De har hävdat att IV trombolys är farligt och ökar dödligheten. I vår pre-specificerade statistiska analysplan hade vi föranstaltat om de analyser som beskrivs i artikeln. Vi ville undersöka dödligheten på lång sikt (3 år) men även av att jämföra mortaliteten den första veckan med dödlighet från dag 8 upp till 3 år. I referatet skrev jag:
”Deltagare som behandlades med alteplas hade signifikant högre risk för att avlida de första 7 dagarna (HR 1,46, 95 procents KI 1,06–2,01) men signifikant lägre risk att avlida under perioden 8 dagar till 36 månader (HR 0,78, 95 procents KI 0,68–0,90).”
Detta är helt korrekt. Samtidigt inser jag att sista stycket i referatet kunde ha formulerats bättre. Läsaren kan föranledas tro att det skulle vara signifikant bättre överlevnad över 3 år - vilket inte är fallet. Det är det inte. Patienter har en ökad risk för död den första veckan. Men sett på tre års sikt är det ingen statistiskt skillnad mellan grupperna.
IV trombolys är en potentiellt farlig behandling. Det är vidare högst troligt att alteplas orsakar den ökade dödlighet första veckan, eftersom patienter i hög utsträckning avlider av hjärnblödning.
Men beror den ökade överlevnaden efter en vecka på att det är yngre patienter med lindrigare stroke som överlever de första 7 dagarna? Nej, vi tror inte det. När vi justerade data för ålder, svårighetsgrad av stroke och tid till påbörjad behandling var det ingen statistisk skillnad. En troligare orsak kan vara att alteplas minskar funktionsnedsättningen och att detta i sin tur leder till minskad dödlighet på sikt.
Tack för värdefulla kommentarer.
Bakgrunden till artikeln är bl.a. den skepsis som har funnits hos amerikanska akutläkare. De har hävdat att IV trombolys är farligt och ökar dödligheten. I vår pre-specificerade statistiska analysplan hade vi föranstaltat om de analyser som beskrivs i artikeln. Vi ville undersöka dödligheten på lång sikt (3 år) men även av att jämföra mortaliteten den första veckan med dödlighet från dag 8 upp till 3 år. I referatet skrev jag:
”Deltagare som behandlades med alteplas hade signifikant högre risk för att avlida de första 7 dagarna (HR 1,46, 95 procents KI 1,06–2,01) men signifikant lägre risk att avlida under perioden 8 dagar till 36 månader (HR 0,78, 95 procents KI 0,68–0,90).”
Detta är helt korrekt. Samtidigt inser jag att sista stycket i referatet kunde ha formulerats bättre. Läsaren kan föranledas tro att det skulle vara signifikant bättre överlevnad över 3 år - vilket inte är fallet. Det är det inte. Patienter har en ökad risk för död den första veckan. Men sett på tre års sikt är det ingen statistiskt skillnad mellan grupperna.
IV trombolys är en potentiellt farlig behandling. Det är vidare högst troligt att alteplas orsakar den ökade dödlighet första veckan, eftersom patienter i hög utsträckning avlider av hjärnblödning.
Men beror den ökade överlevnaden efter en vecka på att det är yngre patienter med lindrigare stroke som överlever de första 7 dagarna? Nej, vi tror inte det. När vi justerade data för ålder, svårighetsgrad av stroke och tid till påbörjad behandling var det ingen statistisk skillnad. En troligare orsak kan vara att alteplas minskar funktionsnedsättningen och att detta i sin tur leder till minskad dödlighet på sikt.
Kommentar till "Är verkligen time Brain?"
8 år sedan
Tack för kommentaren.
Ja. Tid är hjärna.
Den högsta evidensen får vi genom meta-analyser av randomiserade kontrollerade studier. Ännu bättre blir det om man kan kombinera individuella patientdata. I den senaste analysen av IV trombolys
(REF Emberson J, Lees KR, Lyden P, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the eff ects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014; 384: 1929–35.) där vårt material från IST-3 ingår gör man just detta och jag uppmanar därför alla som jobbar med stroke att ta del av denna artikel, som dessutom är OpenAccess och fritt kan laddas ned via länken http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(14)60584-5.pdf). Jag finner speciellt Figur 1 användbar. Påståendet "Varje minut innebär att 2 miljoner nervceller där. En timmes fördröjning gör att hjärnan åldras 3,5 år" bygger på data från djurmodeller och är därför inte lika tillförlitligt. Men det fungerar bra didaktiskt för devisen Tid är hjärna.
Ja. Tid är hjärna.
Den högsta evidensen får vi genom meta-analyser av randomiserade kontrollerade studier. Ännu bättre blir det om man kan kombinera individuella patientdata. I den senaste analysen av IV trombolys
(REF Emberson J, Lees KR, Lyden P, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the eff ects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014; 384: 1929–35.) där vårt material från IST-3 ingår gör man just detta och jag uppmanar därför alla som jobbar med stroke att ta del av denna artikel, som dessutom är OpenAccess och fritt kan laddas ned via länken http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(14)60584-5.pdf). Jag finner speciellt Figur 1 användbar. Påståendet "Varje minut innebär att 2 miljoner nervceller där. En timmes fördröjning gör att hjärnan åldras 3,5 år" bygger på data från djurmodeller och är därför inte lika tillförlitligt. Men det fungerar bra didaktiskt för devisen Tid är hjärna.
Ingen skillnad i denna studie, men i Cochrane...
8 år sedan
Hej Erik och alla! IST-3 var en negativ studie, i vilken trombolysbehandling inte ledde till någon signifikant skillnad beträffande den primära utfallsvariabeln (död eller beroende). Studien kritiserades häftigt i samband med publiceringen för fyra år sedan. Kritiken gällde dels designen (öppen studie, selektion av patienter), dels författarnas tolkning av resultaten (framhävande av vissa sekundära utfallsmått).
Eftersom IST-3-studien var negativ, förvånas man inte av att 3-årsmortaliteten inte signifikant skilde sig mellan grupperna. Under tre år har dessutom många för studien irrelevanta faktorer påverkat försökspersonernas hälsa, vilket ger en utspädningseffekt.
En Cochrane-analys från 2014 (där IST-3-data ingår) visar, förutom en signifikant ökad dödlighet i trombolysgruppen inom 7-10 dagar, en kvarstående signifikant ökad dödlighet vid studietidens slut (1043 dödsfall i trombolysgruppen mot 865 i kontrollgruppen). Tittar man enbart på rt-PA var skillnaden visserligen inte signifikant (679 dödsfall i trombolysgruppen mot 640 i kontrollgruppen), men samma tendens var tydlig.
Ett kombinerat utfallsmått (död eller beroende) bör inte användas i fallet trombolys. De båda ingående komponenterna påverkas i olika riktningar av given behandling, och ”död” respektive ”beroende” torde för de flesta ha olika valör. Inte heller bör man använda sig av långtidsöverlevnad, på grund av ovannämnda utspädningseffekter. Istället bör andelen oberoende patienter (efter t.ex. 3 månader) jämföras med andelen avlidna patienter i akutskedet (inom t.ex. en vecka). Då kan man enkelt få fram (utifrån Cochrane-data), att för 3,6 patienter med vunnet oberoende så föreligger ett extra dödsfall i akutskedet.
Eftersom IST-3-studien var negativ, förvånas man inte av att 3-årsmortaliteten inte signifikant skilde sig mellan grupperna. Under tre år har dessutom många för studien irrelevanta faktorer påverkat försökspersonernas hälsa, vilket ger en utspädningseffekt.
En Cochrane-analys från 2014 (där IST-3-data ingår) visar, förutom en signifikant ökad dödlighet i trombolysgruppen inom 7-10 dagar, en kvarstående signifikant ökad dödlighet vid studietidens slut (1043 dödsfall i trombolysgruppen mot 865 i kontrollgruppen). Tittar man enbart på rt-PA var skillnaden visserligen inte signifikant (679 dödsfall i trombolysgruppen mot 640 i kontrollgruppen), men samma tendens var tydlig.
Ett kombinerat utfallsmått (död eller beroende) bör inte användas i fallet trombolys. De båda ingående komponenterna påverkas i olika riktningar av given behandling, och ”död” respektive ”beroende” torde för de flesta ha olika valör. Inte heller bör man använda sig av långtidsöverlevnad, på grund av ovannämnda utspädningseffekter. Istället bör andelen oberoende patienter (efter t.ex. 3 månader) jämföras med andelen avlidna patienter i akutskedet (inom t.ex. en vecka). Då kan man enkelt få fram (utifrån Cochrane-data), att för 3,6 patienter med vunnet oberoende så föreligger ett extra dödsfall i akutskedet.
Kommentar till "Ingen skillnad i denna studie..."
8 år sedan
Tack för värdefulla kommentarer. IST-3 var mycket riktigt negativ avseende sitt primära utfallsmått. Om man däremot hade valt att analysera materialet med shift-analys, vilket diskuterades innan man bestämde sig i den statistiska analysplanen (SAP), hade IST-3 utfallit positivt.
IST-3 var en Prospective randomized open blinded end-point (PROBE) studie. Behandlingen var öppen, men det primära utfallsmåttet, funktionsnivå vid 6 månader, bedömdes blint. PROBE är en etablerad metod och används ofta i pragmatiska studier. Analyser av IST-3 visar inte på någon snedvidning avseende baslinjedata. De flesta av studierna i Cochrane-analysen har följd patienter upp till 3 månader. I IST-3 fann man att den ökade dödlighet vid 7-10 dagar (i alteplas-gruppen) blev uppvägd av en reducerad dödlighet fram till 6 månader. Det var ingen ökad dödlighet vid 6 månader (primärartikeln, Lancet 2012). När vi nu har följd patienter upp till 3 år, finner vi en lägre dödlighet i alteplas-gruppen, även om den inte är statistiskt säkerställd.
Huvudbudskapet med vår artikel är att överlevnaden på tre år är god, trots en ökad dödlighet den första veckan. Jag delar inte docent Appelros åsikt om att man inte ska använda sig av långtidsöverlevnad. De flesta stroke-studierna har ett alldeles fört kort perspektiv och det måste vara av värde för behandlande läkare och patient att veta att på tre års sikt är överlevnaden i allt väsentligt densamma.
IST-3 var en Prospective randomized open blinded end-point (PROBE) studie. Behandlingen var öppen, men det primära utfallsmåttet, funktionsnivå vid 6 månader, bedömdes blint. PROBE är en etablerad metod och används ofta i pragmatiska studier. Analyser av IST-3 visar inte på någon snedvidning avseende baslinjedata. De flesta av studierna i Cochrane-analysen har följd patienter upp till 3 månader. I IST-3 fann man att den ökade dödlighet vid 7-10 dagar (i alteplas-gruppen) blev uppvägd av en reducerad dödlighet fram till 6 månader. Det var ingen ökad dödlighet vid 6 månader (primärartikeln, Lancet 2012). När vi nu har följd patienter upp till 3 år, finner vi en lägre dödlighet i alteplas-gruppen, även om den inte är statistiskt säkerställd.
Huvudbudskapet med vår artikel är att överlevnaden på tre år är god, trots en ökad dödlighet den första veckan. Jag delar inte docent Appelros åsikt om att man inte ska använda sig av långtidsöverlevnad. De flesta stroke-studierna har ett alldeles fört kort perspektiv och det måste vara av värde för behandlande läkare och patient att veta att på tre års sikt är överlevnaden i allt väsentligt densamma.
Långtidseffekt av trombolys
8 år sedan
Trombolys är mig veterligen den enda medicinska behandling där man accepterar en signifikant ökad dödlighet hos behandlade patienter. Att sedan hälsohändelser över tid gradvis fördunklar detta faktum, är inget som ska räknas behandlingen till godo. Trombolysbehandling har heller ingen långvarigt skyddande effekt såsom blodtrycks- eller statinbehandling. Därför är långtidsuppföljningar efter trombolys av begränsat värde, och riskerar endast att mörka behandlingens höga risker.
Beträffande den öppna studiedesignen så var patienterna enligt protokollet inte blindade för om de fick behandling eller inte. Det gynnar den behandlade gruppens utfall. Likaså inkluderades endast patienter där både läkare och patient kände att behandlingen ”var lovande men ej bevisad”. Ett sådant patienturval är redan från början grundat för att ha ett mer positivt utfall av behandlingen. Likväl utföll IST-3-studien negativt.
Beträffande den öppna studiedesignen så var patienterna enligt protokollet inte blindade för om de fick behandling eller inte. Det gynnar den behandlade gruppens utfall. Likaså inkluderades endast patienter där både läkare och patient kände att behandlingen ”var lovande men ej bevisad”. Ett sådant patienturval är redan från början grundat för att ha ett mer positivt utfall av behandlingen. Likväl utföll IST-3-studien negativt.
Från startsidan
