Mjältsekvestrering hos barn med sicklecellanemi

Sicklecellanemi rapporterades första gången 1911 av amerikanen Herrick, som beskrev abnorma blodkroppar hos en tandläkarstudent från Västindien med recidiverande smärta, ikterus och bensår [1]. År 1949 pub­licerades den berömda studien »Sickle cell anemia, a molecular disease« av Linus Pauling et al [2], där det för första gången kunde visas att ett avvikande protein var sjukdomsalstrande. Det öppnade därmed fältet för framtidens molekylärbiologi. 

Några år senare, 1956, beskrev Ingram att tillståndet orsakas av en mutation i betaglobingenen på kromosom 11, vilket resulterar i att den 6:e aminosyran är utbytt från glutamin till valin [3].

I denna artikel ges en översikt av sicklecellanemi och den akuta livshotande komplikationen mjältse­kvestrering hos barn (Fakta 1), exemplifierat med en fallbeskrivning (Fakta 2). 

Epidemiologi

Sicklecellanemi är den vanligaste hemoglobinopatin i världen; uppskattningsvis föds ca 5 476 000 (5 291 000–5 679 000) heterozygota barn och 312 000 (294 000–330 000) homozygota barn i världen varje år [4]. 80 procent av dessa barn föds i låg- till medelinkomstländer [5]. Sjukdomen förekommer framför allt i områden där malaria är eller har varit endemisk (Figur 1), eftersom heterozygota bärare anses ha en överlevnadsfördel vid malaria [6]. 

Utan adekvat behandling, vilken sällan finns tillgänglig i utvecklingsländer, dör många av barnen före 5 års ålder [6]. Tidig diagnostik minskar risken för allvarliga komplikationer och död [7], och i många utvecklade länder finns numera nyföddhetsscree­ning. 

I Sverige är prevalensen okänd, och det finns ingen screening för sicklecellhemoglobin/sicklecellanemi. Eftersom antalet människor i Sverige med härkomst från områden med sicklecellanemi ökar, finns det skäl att överväga om någon form av riktad screening bör införas.

Patofysiologi

Sicklecellanemi är en autosomalt recessiv hemoglobinopati som beror på syntes av defekt hemoglobin. Under fosterlivet består hemoglobinet (HbF) av två α- och två γ-globinkedjor (α2γ2). Efter födseln sker en gradvis övergång till produktion av adult hemoglobin (HbA) som består av två α- och två β-kedjor (α2β2). Mutationen på kromosom 11 förorsakar en förändrad β-globinkedja. βS bildas i stället för den normala β-kedjan, vilket ger upphov till sicklecellhemoglobin, HbS (α2βS2). 

Den vanligaste varianten av sjukdomen uppträder hos individer som är homozygota för sicklecellgenen; de uppvisar vanligtvis ca 90 procent HbS i blodet. Heterozygota bärare har ca 40 procent HbS, normal mängd hemoglobin i blodet och normala röda blodkroppskonstanter. Bärarskapet upptäcks således inte med vanlig blodprovstagning utan endast med analys av fraktionerat hemoglobin eller genotypning. 

Heterozygota bärare, som i grunden bör betraktas som friska individer, har associerats med ökad risk för njursjukdom [8, 9] och kan under extrema yttre förhållanden (t ex lågt FiO₂, höga atmosfärtryck) och mycket kraftig fysisk ansträngning också få episoder av sickling [10]. Om en heterozygot bärare samtidigt har en annan mutation i den andra hemoglobingenen, såsom HbC och β-talassemi [Sβ+ eller Sβ°]), får de emellertid hematologisk påverkan och ofta kliniska symtom på sicklecellsjukdom. 

De allvarligaste formerna av sjukdomen är HbSS och HbSβ°, vilka kan vara svåra att skilja åt kliniskt. HbSC och HbSβ+ är som regel mindre allvarliga [11]. Sjukdomens svårighetsgrad bestäms även delvis av individens nedärvda förmåga att postnatalt bilda HbF, där högre halter av HbF är associerade med lindrigare symtom [12]. 

Risken för att HbS polymeriserar i erytrocyten ökar vid hypoxi, acidos och intracellulär dehydrering. Det resulterar i en formförändring av erytrocyten, vilken antar ett karakteristiskt långsträckt, månskäreformat utseende (Figur 2). Dessa s k sickleceller aggregerar med varandra, interagerar med endotelet [13] och ger upphov till ocklusion i mindre kärl (vasoocklusiv episod) [14]. 

Den uppkomna ischemin följd av reperfusion leder till en komplex kaskad där kombinationen hypoxi, inflammation, endotelskada, aktiverat koagulations­system och minskad kväveoxidhalt leder till kronisk inflammation och vaskulopati [14-17]. Organ med långsamt blodflöde och låga syrgastryck som mjälte och benmärg är särskilt utsatta, liksom organ med begränsat blodflöde såsom näthinnan och delar av njuren samt proximala femur och humerus [18]. Processen med polymerisering är delvis reversibel, men vid upprepade episoder skadar den cellens cytoskelett, vilket ger upphov till irreversibel sickling [19]. Det ger förkortad livslängd hos erytrocyten med åtföljande kronisk hemolytisk anemi [11].

Pediatrisk symtomvariation

Sicklecellanemi manifesterar sig med olika symtom i olika åldrar. Det nyfödda barnet skyddas av den hög­re halten HbF i blodet, vilken varar ca 3 månader [11]. Snabb försämring av mjältfunktionen i kombination med att yngre barn generellt har låga nivåer av op­soniserande antikroppar ger kraftigt ökad infektionskänslighet [18]. Risken för invasiv pneumokocksjukdom är förhöjd 300–500 gånger [11]. Därför bör barn med sicklecellanemi få profylaktisk antibiotikabehandling omedelbart vid diagnos (oftast upp till 5 års ålder) och utökade vaccinationer med konjugerat pneumokockvaccin från 2 månaders ålder, 23-valent vaccin vid 2 års ålder (booster vid 5 år) och influensavaccin årligen [18, 20]. 

Den reducerade livslängden av röda blodkroppar med HbS (10–20 dygn) leder till anemi, som kan noteras redan vid 3–6 månaders ålder och leder till kompensatorisk benmärgshyperplasi. Smärtsamma inflammationer i fingrar och tår (daktylit), utlösta av vasoocklusion i metakarpal- och metatarsalbenen, är också vanliga i denna ålder. 

Från ca 1 års ålder tillkommer risk för smärtattacker från rörbenen, obstruktion av övre luftvägarna samt stroke och från ca 4 års ålder även akut bröstsyndrom, sekvestrering av blod i levern och priapism [17].

Mjälten och sicklecellanemi

Mjälten är det första organ som tar skada av sicklecell­anemi, och hyposplenism är vanligt redan vid 3–12 månaders ålder [20-22]. Mjälten tar emot ca 3–5 procent av kroppens blodvolym [19], och dess unika mikroanatomi och långsamma mikrocirkulation gör att blodburna partiklar, antigener och skadade erytrocyter dynamiskt filtrerats innan de fagocyteras. 

De histopatologiska förändringarna vid sicklecell­anemi i mjälten beskrevs redan 1935, men patofysiologin är fortfarande inte fullständigt klarlagd [23]. Man misstänker att sicklecellerna fastnar i mjältens matrix på grund av ökat antal adhesionsmolekyler och aktivering av specifika proteiner [20]. 

Hos äldre barn med sicklecellanemi sker en intermittent intrasplenisk sickling med lokala små infarkter med ärrbildning och fibros som följd (Figur 3), vilket till slut leder till en icke-funktionell mjälte (funktionell aspleni eller autosplenektomi) [20]. 

Vid 5 års ålder uppskattas ca 90 procent ha funktionell aspleni, vilket sannolikt är anledningen till att mjältsekvestrering sällan sker efter denna ålder [24].

Mjältsekvestrering

Akut mjältsekvestrering är den tidigaste livshotande komplikationen hos patienter med sicklecellanemi; den yngsta patient som beskrivits var endast 5 veckor gammal [25]. Efter infektion är det den vanligaste dödsorsaken hos barn under 10 års ålder med sicklecellanemi [26]. Bland de kliniskt lindrigare genotyperna HbSC och HbSβ+ är förlusten av mjältfunktion långsammare, och sekvestrering kan ske så sent som i tonåren eller i vuxen ålder. Akut mjältsekvestrering hos äldre barn är ofta smärtsam på grund av samtidig mjältinfarkt [11]. 

Utlösande faktorer är dåligt kända, även om infektion och feber tros kunna öka erytrocyternas sickling i den röda pulpan. 

Erytrocyterna ansamlas (sekvestrera = beslagta) i mjälten med akut ökande splenomegali och sjunkande hemoglobinhalt följt av cirkulationspåverkan med hypovolemisk chock. Splenomegalin kan vara mycket uttalad, och det är den hastiga ökningen av mjältstorleken som är typisk för tillståndet eftersom en del barn med sicklecellanemi har kronisk splenomegali. 

Akut mjältsekvestrering kan leda till döden inom några timmar och kräver snabb behandling [20, 26]. Definitionsmässigt föreligger tillståndet vid spleno­megali och minskning av hemoglobinvärdet med minst 20 g/l från ursprungsvärdet samt tecken till benmärgsaktivitet med normala eller förhöjda retikulocyter [26]. Det sistnämnda är för att kunna differentiera mot aplastisk kris utlöst av parvovirus B19, som vid sicklecell­anemi också kan ge akut benmärgshämning med snabbt sjunkande hemoglobin. 

I två retrospektiva kohortstudier från USA och Brasilien följdes barn med HbSS eller HbSβ°. De flesta ­diagnostiserades i samband med nyföddhetsscree­ning. Uppföljningstiden var 2 till 10 år. Under denna tid fick 29–31 procent av barnen minst en episod av akut mjältsekvestrering, merparten före 2 års ålder. Risken för recidiv var 49–67 procent [27]. 11 av de totalt 13 fallen med dödlig utgång inträffade vid den första episoden av mjältsekvestrering och i samtliga fall innan blodtransfusion hann ges. 

I en kohortstudie från Frankrike med 190 barn med känd HbSS och HBSβ hade 12,6 procent akut mjältsekvestrering med en recidivfrekvens av 67 procent. Åldern var den enda faktorn som påverkade risken för återfall (Figur 4 och 5) [23].

Akut behandling

Tillståndet bör övervägas och behandlas vid splenomegali, blekhet och hemodynamisk instabilitet i kombination med anemi. Behandlingen består av att omedelbart korrigera hypovolemin med kristalloi­der 10–20 ml/kg. Merparten av alla episoder av akut mjältsekvestrering kräver snabb blodtransfusion. Om Hb-värdet är <60 g/l ges erytrocytransfusion motsvarande 10 ml/kg, med målet att transfundera till patientens basnivå eller om denna är okänd inte höja Hb över 80 g/l. 

Över denna nivå ökar risken för komplikationer som inträffar när tillståndet reverseras och de i mjälten ansamlade erytrocyterna snabbt återvänder till blodbanan, s k autotransfusion. Detta kan leda till hyperviskositet och risk för stroke [18]. 10 ml/kg erytrocytkoncentrat höjer Hb ca 25 g/l och erytrocytvolymfraktionen (EVF) med ca 7–9 enheter [28]. Man bör också kontrollera trombocytkoncentrationen (TPK), eftersom TPK-värdet kan sjunka avsevärt till följd av splenomegalin [18]. 

Radiologisk undersökning bör inte fördröja behandlingen. Tillståndet kan vid den initiala handläggningen vara svårt att skilja från sepsis och akut blödning, och eftersom infektion också kan vara utlösande orsak till akut mjältsekvestrering ska antibiotika med aktivitet mot kapslade bakterier ges intravenöst. Kraftig retikulocytos i kombination med undersökning av erytrocytmorfologi är till stor hjälp i differentialdia­gnostiken. 

I enstaka mycket svåra fall kan akut splen­ektomi vara nödvändig. 

Sekundärprofylax och uppföljning

Eftersom tillståndet är potentiellt livshotande och risken för recidiv är hög, är det viktigt att försöka förhindra nya episoder. Alla föräldrar till barn med sicklecellanemi bör vid diagnostillfället få information om akut mjältsekvestrering där de uppmanas att söka akut vård vid snabbt påkommen blekhet och försämrat allmäntillstånd [20]. Föräldrarna bör även undervisas i att palpera mjältstorleken. Mortaliteten har sjunkit markant [29] sedan neonatal scree­ning för sicklecellanemi införts i bl a Storbritannien, Holland och delar av USA och dessa barn inkluderats i vårdprogram och föräldrarna undervisats avseende symtom på mjältsekvestrering [23].

Förutom allogen stamcellstransplantation finns två etablerade metoder att minska eller eliminera risken för ny episod av akut mjältsekvestrering: kronisk transfusionsbehandling och splenektomi.

Kronisk transfusionsbehandling minskar risken för recidiv och används framför allt hos barn med hög ­strokerisk [30]. Upprepade blodtransfusioner har flera nackdelar. Alloimmunisering kan uppstå även om risken i dag är lägre när utvidgad fenotypning av blod görs. En del patienter som avslutar behandlingen med regelbundna transfusioner utvecklar kort därefter akut mjältse­kvestrering [31]. Risken för biverkningar (framför allt järninlagring) gör att man sällan väljer tranfusionsbehandling. 

Splenektomi eliminerar risken för akut mjältse­kvestrering, men eftersom barnen som regel är unga i samband med sin första episod väljer många att behandla med splenektomi först efter den andra episoden på grund av oro för ökad risk för sepsis med kapslade bakterier efter splenektomi. Eftersom barn med sicklecellanemi redan från ung ålder har kraftigt nedsatt mjältfunktion, är det dock osäkert om risken för sepsis ytterligare höjs. Flera studier visar också att risken för infektion inte ökar efter splenektomi om utökad vaccination och antibiotikaprofylax ges [32, 33]. 

I en studie från Jamaica av 130 patienter som splen­ektomerats under en period av 22,5 år noterades ingen statistiskt signifikant skillnad avseende mortalitet eller episoder med sepsis och bakteriemi jämfört med kontrollgruppen. Däremot noterades ett ökat antal smärtsamma kriser och akut bröstsyndrom. Det kan indikera att mjältkomplikationer kan vara en prediktor för generell sjukdomssvårighet [32]. 

Andra fördelar med splenektomi är att barn som tidigare behandlats med blodtransfusioner ofta får minskat transfusionsbehov och sjunkande halt av HbS, sannolikt på grund av förlängd överlevnad av de transfunderade erytrocyterna [34].

Sammantaget varierar behandlingsmetoderna i världen efter första episoden av akut mjältsekvestrering, sannolikt på basis av bristande evidens för olika behandlingsregimer. I svenska riktlinjer rekommenderas att splenektomi övervägs redan efter första episoden [18]. 

För att minska risken för akuta och sena komplikationer bör barn med sicklecellanemi regelbundet kontrolle­ras hos ett pediatriskt behandlingsteam med erfarenhet av sjukdomen. Det finns i dag starka belägg för att alla barn med sicklecellanemi bör behandlas med hyd­roxiurea från tidig ålder [35, 36]. Dock finns inga studier som visar att denna behandling minskar risken för akut mjältsekvestrering, men den kan eventuellt ha en viss positiv inverkan på mjältfunktionen [35]. 

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är i dagsläget den enda kurativa behandlingen. I takt med att resultaten för denna behandling förbättrats har indikationerna, som baseras på en bedömning av den individuella risken för allvarliga komplikationer av sicklecellanemi, utvidgats de senaste åren. Alla barn med sicklecellanemi bör utvärderas med avseende på indikation för allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Vid vissa centra erbjuds behandlingen i dag till alla barn med sicklecellanemi som har ett HLA-identiskt syskon. För barn med ökad risk för allvarliga sicklecellrelaterade komplikationer bör indikation med alternativ donator som orelaterad HLA-identisk donator eller navelsträngsblod övervägas [37, 38].