Överdosering av paracetamol med modifierad frisättning ökar

Paracetamoltabletter med modifierad frisättning registrerades 2003 i Sverige. Försäljningen av dessa tog fart 2010 och har sedan dess ökat markant. Antalet samtal till Giftinformationscentralen om överdoseringar av detta preparat följer tydligt försäljningsstatistiken (Figur 1). Tabletten är utformad i två lager med ett totalt innehåll av 665 mg paracetamol, varav 31 procent frisätts snabbt och resterande 69 procent långsamt (depålager). Depålagret består av en polymer som genom att ta upp vatten bildar ett gel­lager runt tablettmatrixen. Paracetamol frisätts från matrixen genom en kombination av diffusion och ero­sion av gellagret [1]. 

Paracetamol med modifierad frisättning marknadsförs i flera länder, och internationella rapporter om behandlingsproblem i samband med akut överdosering har tidigare publicerats [2-4]. 

Antidoten N-acetylcystein har framgångsrikt använts vid överdosering av paracetamol under ett halvt sekel. Behandlingen består av ett 20-timmarsschema med en 15-minuters bolusdos följd av två infusioner under 4 respektive 16 timmar [1, 5]. Indikationen för att administrera denna traditionella behandlingsregim baseras på uppmätta serumkoncentrationer av paracetamol relaterade till tidpunkten för tablett­intaget. 

Ett s k behandlingsnomogram (Rumack–Matthew-­nomogrammet) utarbetades i Storbritannien på 1970-talet [6, 7]. Detta är baserat på ett stort antal överdoseringsfall med konventionella paracetamolberedningar, där maximal behandlingsgrundande serumkoncentration vanligen ses inom 4 timmar efter intaget och eliminationen i regel är avslutad inom 20 timmar. Prov tagna tidigare än 4 timmar efter tablett­intaget är inte tillförlitliga, eftersom absorptions- och distributionsfaserna då ännu inte hunnit avslutas. Lutningen på linjen i nomogrammet motsvaras av plasmahalveringstiden för paracetamol. 

Behandlingsnomogrammet används för att avgöra om behandling med N-acetylcystein är indicerad. Risk för leverpåverkan föreligger om den uppmätta serumkoncentrationen ligger ovanför nomogramlinjen. Erfarenheten har visat att nära 100 procent av patienterna som får N-acetylcystein insatt inom 8 timmar inte får någon signifikant transaminassteg­ring. 

Allt fler konsultationer till Giftinformationscentralen

Ett ökande antal konsultationer till Giftinformationscentralen från sjukvården angående överdoser av paracetamol med modifierad frisättning där den traditionella behandlingsregimen visats otillräcklig har noterats under de senaste åren. Detta föranledde en uppföljande farmakokinetisk och klinisk studie vid Giftinformationscentralen [8], vilken fått internationell uppmärksamhet. Studieresultatet visar att riskbedömning med hjälp av behandlingsnomogrammet ofta är missvisande och att den traditionella behandlingsregimen med N-acetylcystein är otillräcklig vid stora överdoser av denna beredningsform (Fakta 1). 

Metod

Studien var retrospektiv och omfattade perioden 2009-2015. Akuta överdoseringsfall av paracetamol med modifierad frisättning identifierades i samband med att sjukvården kontaktade Giftinformationscentralen för behandlingsråd, och patientjournaler inklusive laboratorielistor begärdes in. Inklusionskriterierna var intag av toxisk dos (≥10 g eller ≥140 mg/kg) vid en känd tidpunkt och att upprepade S-koncentrationer av paracetamol samt leverstatus fanns dokumenterade i patientjournalen. 

Grafisk analys, deskriptiv statistik och farmakoki­netisk modellering användes för att beskriva fallen. Som kontrollmaterial användes 22 fall där konventionella paracetamoltabletter överdoserats.

Resultat

Av de 53 inkluderade fallen utgjordes 75 procent av kvinnor, och åldern varierade mellan 13 och 68 år (medel 31 år). Den rapporterade intagna dosen varierade mellan 10 och 166 gram (medel 39 g). Antalet uppmätta serumkoncentrationer av paracetamol varierade mellan 2 och 10 (i ett enstaka fall endast 1 koncentration). 

Grafisk analys av S-koncentrationerna relaterade till tid efter intag visade att absorptionen av paracetamol fördröjdes på ett icke-linjärt sätt med ökande dos. Framför allt efter stora överdoser (över 50 gram) var exponeringsprofilen mycket oförutsägbar (Figur 3).  Fördröjda maxkoncentrationer och kvarstående höga nivåer av S-paracetamol mycket sent i förloppet observerades. I två fall noterades även en andra kon­centrationstopp 18–22 timmar efter tablettintaget. I 19 procent av fallen var serumkoncentrationerna under nomogrammets linje 4–8 timmar efter tablettintaget men korsade den senare. 

De observerade S-koncentrationerna hos studiepopulationen illustrerar tydligt att behandlingsnomogrammet inte kan användas för riskbedömning av överdoser med modifierad frisättning (Figur 4). Totalt behandlades 43 fall med N-acetylcystein. Behandlingen påbörjades inom 8 timmar i 34 fall, men trots det utvecklades patologiska levervärden hos 7 av dessa patienter (21 procent). 3 av dem utvecklade allvarlig leverpåverkan (ALAT >100 µkat/l), och gemensamt för dem var att de hade mycket höga och fördröjda maxkoncentrationer samt höga paracetamolkoncentrationer under flera dygn.

Diskussion

Sammanfattningsvis innebär studieresultatet att en enstaka serumkoncentration tagen 4–8 timmar efter överdos av paracetamol med modifierad frisättning inte är tillräcklig för att bedöma behovet av N-acetylcystein. Den etablerade behandlingsregimen är i vissa fall dessutom otillräcklig, eftersom leverpåverkan kan utvecklas trots tidigt insatt behandling.

Nya behandlingsrekommendationer

Mot bakgrund av studieresultatet har Giftinformationscentralen ändrat sina rekommendationer för handläggning av patienter som överdoserat paracetamol med modifierad frisättning. Internationellt är problemet med att handlägga dessa fall också uppmärksammat, men konsensus liksom riktlinjer saknas. Giftinformationscentralens nya riktlinjer utgörs i princip av fyra förändringar jämfört med rekommendationerna för behandling av överdosering av konventionella paracetamolpreparat:

• Vid ankomsten ges normalt en dos medicinskt kol om 50 gram till vuxna. Ytterligare en dos ges 2–4 timmar efter första dosen. Ventrikelsköljning är inte indicerad, bl a på grund av tablettstorleken. 
• Till följd av den oförutsägbara exponeringsprofilen rekommenderas upprepad provtagning för bestämning av serumkoncentrationen av paracetamol (4, 6, 12 och 18 timmar efter tablettintaget) även vid pågående antidotbehandling. 
• Riskbedömning med hjälp av det traditionella behandlingsnomogrammet är ofta missledande, varför indikationen för antidotbehandling skärpts till att gälla samma paracetamolnivåer i serum som för riskpatienter. N-acetylcystein sätts in om S-paracetamol är >650 µmol/l vid 4 timmar, >450 vid 6 timmar eller >160 µmol/l vid 12 eller 18 timmar.
• Eftersom det finns en risk för utveckling av leverpåverkan med traditionell dosering av N-acetylcystein, rekommenderas dubblerad underhållsdos när indikation för antidot föreligger. Efter bolusdos om 150 mg/kg under 15 minuter ges underhållsdos om 12,5 mg/kg/timme under minst 20 timmar. Underhållsdosen fortsätts till dess S-paracetamol inte längre är påvisbart och eventuell leverpåverkan säkert vänt. Mycket hög serumkoncentration av paracetamol i sent skede kan i enstaka fall motivera ytterligare doshöjning av N-acetylcystein [9].

Tillgängliga på Giftinformationscentralens databas

Vi vill med denna artikel sprida kunskap om det ökande problemet med överdoseringar av paracetamol med modifierad frisättning. En enstaka paracetamolkoncentration i serum tagen 4–8 timmar efter överdosen är inte tillräcklig för att bedöma om antidotbehandling är indicerad i dessa fall. Den traditionella doseringen av N-acetylcystein ger inte heller tillräckligt skydd mot leverskada vid stora överdoser. De nya riktlinjerna för handläggning av dessa fall finns tillgängliga på Giftinformationscentralens öppna databas för läkare i Sverige [5]. 

Läkemedelsverket ser allvarligt på den här problematiken och har initierat en säkerhetsutredning inom den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) gällande den observerade svårigheten att hantera förgiftningsfall efter intag av paracetamol 665 mg med modifierad frisättning.