Stärkt stöd för statinbehandling
som sekundärprevention

Utvecklingen av statiner för att minska konsekvenserna av aterosklerotiska kärlsjukdomar, främst hjärtinfarkt, är ett av de största medicinska framstegen de senaste decennierna. I första hand har behandling med statiner för att förebygga återinsjuknande i kranskärlssjukdom (sekundärprevention) starkt stöd i många placebokontrollerade studier, medan nyttan av statinbehandling för att minska risken för ännu ej insjuknade personer (primärprevention) är mer kontroversiell.
Behandling med statiner vid aterosklerotisk kärlsjukdom ges högsta prioritet i Socialstyrelsens nationella rikt­linjer, medan behandling med generiskt simvastatin som primärprevention ges betydligt lägre prioritet [1].

»Ju lägre, desto bättre« drivs längre
En metaanalys utförd av Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration av de placebokontrollerade studier med statiner som gjorts fram till 2005 visar att den minskade relativa risken för allvarliga hjärt–kärlhändelser är relaterad till den absoluta minskningen av LDL-kolesterol, oberoende av utgångsvärde för LDL-kolesterol [2]. En minskning av LDL-kolesterol med 1 mmol/l svarade mot en drygt 20 procent lägre relativ risk för allvarlig hjärt–kärlhändelse.
Den absoluta riskminskningen för en patientgrupp beror på den beräknade absoluta utgångsrisken – ju högre utgångsrisk, desto mer att vinna på statinbehandling.
Denna metaanalys har nu uppdaterats med en sammanställning av de studier som jämfört behandling med högdos respektive lågdos statin [3], som Anders G Olsson redovisar i detta nummer av Läkartidningen.
Av metaanalysen framgår att statinbehandling i högdos minskar risken ytterligare i relation till den minskning av LDL-kolesterol som behandling med högdos statin ger.
Anders G Olsson har tidigare gjort sig till tolk för uppfattningen »ju lägre, ­des­to bättre« beträffande LDL-kolesterol och driver nu den tesen ett steg längre: »LDL-kolesterol ska helt enkelt drivas ner så långt som möjligt.« Följaktligen anser han att dagens svenska riktlinjer är alldeles för konservativa.
Argumentationen är logisk utifrån Anders G Olssons utgångspunkter, men den kan också problematiseras.

Andra metoder för att sänka LDL
I CTT-analyserna är det enbart studier med statiner som redovisats. Andra metoder att sänka LDL-kolesterol har inte visat sig lika framgångsrika. Det har väckt tanken att det vid behandling med statiner kan vara något utöver sänkningen av LDL-kolesterol som bidrar till statinernas gynnsamma effekter (s k pleio­tropa effekter) [4].
Kolesterolupptagshämmaren ezetimib sänker LDL-kolesterol kraftfullt, särskilt i kombination med statin, men den sänkningen har inte visats kunna växlas in i en minskning av antalet kardiovaskulära händelser [5, 6].
Trots ett drygt decennium på marknaden för ezetimib har ännu inga studier med kliniskt relevanta effektmått redovisats, men sådana pågår och kan få betydelse för om riktlinjer även fortsättningsvis ska utformas med monitorering av LDL-kole­sterol som strategi.
Andra metoder för att försöka förbättra lipidstatus, t ex behandling med fibrater, har varit av osäker nytta, och motstridiga resultat har visats [7].
Andra till synes lovande behandlingsmöjligheter att öka HDL-kolesterol har hittills inte visat nytta. ILLUMINATE-studien [8] med torcetrapib, som både höjde HDL-kolesterol och sänkte LDL-kolesterol, fick avbrytas, eftersom de aktivt behandlade drabbades av mer allvarliga hjärt–kärlhändelser än de pla­ce­bo­behandlade.
Detta illustrerar nödvändigheten av att riktlinjer baseras på effekt av kliniskt relevanta utfall i stället för på laboratorievärden eller andra surrogatvariabler.

Dokumentationen av olika statiner
Behandling med simvastatin, pravastatin och atorvastastin har omfattande dokumentation av effekt och säkerhet.
För den för närvarande mest potenta statinen – rosuvastatin – finns däremot ingen dokumentation vad gäller sekundärprevention, som ju alla högdos- vs lågdosstudier handlar om.
Den mest uppmärksammade studien med rosuvastatin vid primärprevention [9] har mött omfattande kritik för sitt genomförande och sin spektakulära resultattolkning [10].

Effekten är begränsad
Man kan notera att i tre av de fem undersökningarna som jämför högdos med lågdos statin uppnåddes inte statistisk signifikans för primärt effektmått. Eftersom resultaten ändå pekar i samma riktning, blir effekten statistiskt signifikant när man slår samman de fem studierna i en metaanalys.
I IDEAL-studien, som var en av de två studierna där signifikant effekt uppnåddes, var den absoluta riskminskningen för kardiovaskulär händelse 1,1 procent under nästan 5 års behandling [11]. Översatt till NNT (number needed to treat) innebär det att 91 personer (95 procents konfidensintervall 48–756) måste behandlas i 4,8 år med 80 mg atorvastatin i stället för 24 mg simva­statin för att en av dem ska undvika en kardiovaskulär händelse.

Dosberoende biverkningar
Biverkningar av statiner är dosberoende. Det illustreras tydligt i den senaste redovisade studien SEARCH [12], där behandling med 80 mg simvastatin orsakade betydligt flera myopatifall än behandling med 20 mg simvastatin.
Om SEARCH publicerats ensam och inte samtidigt bakats in i metaanalysen hade den förmodligen blivit ett argument mot behandling med högdos statin. Detta var tydligen så viktigt för författarna att det dröjde över två år från det att resultaten i SEARCH var klara fram till tidskriftspublicering.
Simvastatin i högdos (80 mg) ser ut att vara belastat med särskilt mycket muskelbiverkningar, men även i de jämförande studier där atorvastatin använts i högdos (80 mg) har det varit mer biverkningar och behandlingsavbrott bland de högdosbehandlade [11].

Extern validitet
Samtliga högdos- mot lågdosstudier har varit sekundärpreventiva, där de allra flesta personer som inkluderats redan hade någon form av statinbehandling. Personer som inte tolererat statiner på grund av biverkningar har därmed varit exkluderade från början.
Intolerans mot statiner är betydligt vanligare i vardagssjukvården än i många studier, där man ofta exkluderat biverkningskänsliga personer under en inkörningsperiod (run-in) eller liknande. Så försvann t ex cirka en tredjedel av alla möjliga deltagare i den hittills kvantitativt största statinstudien »Heart protection study« [13] under inkörningsperioden.

Sekundär- kontra primärprevention
Den gynnsamma effekten av statinbehandling som visats vid sekundärprevention kan inte automatiskt överföras till personer med hög risk men ännu inte manifest kranskärlssjukdom.
Nytt bränsle i diskussionen om den begränsade effekten vid primärprevention har kommit från den systematiska översikt från Cochraneinstitutet [14] som visade begränsad nytta av statinbehandling som primärprevention.
En metaanalys med annan metodik, som enbart tittade på studiedeltagare utan tidigare kranskärlssjukdom i de stora studierna, visade ingen signifikant effekt på mortalitet för statinbehandling som primärprevention [15].

Andra sätt monitorera behandlingen
Alltsedan det stora genombrottet för statinbehandling med studien 4S [16] har behandlingsrekommendationer utformats med monitorering av målvärden för LDL-kolesterol, där målvärdena fastställts genom konsensus och gradvis sänkts allteftersom evidensen för statiner stärkts.
Målvärdena varierar i olika riktlinjer, och Anders G Olsson menar att de riktlinjer som gäller i Sverige är alltför konservativa.
Ett alternativt sätt att översätta evidensen till behandlingsriktlinjer har presenterats av Krumholz och Hayward, som förespråkar att behandlingen ska anpassas till patientens risk [17]. I en simulering [18] har författarna beräknat att en sådan strategi skulle göra större nytta (mätt som kvalitetsjusterade levnadsår) än behandling till låga målvärden för LDL, som rekommenderas i riktlinjer från NCEP (National Cholesterol Education Program) [19].
Behandling med lågdos statin skulle då rekommenderas för personer med måttlig risk och med högdos för personer med hög risk, främst sekundärprevention. I simuleringen användes 40 mg simvastatin som lågdos och 40 mg atorvastatin som högdos.
Hur en sådan strategi skulle fungera i klinisk praxis har inte utvärderats, men det har å andra sidan inte heller den i dag rekommenderade strategin att monitorera behandlingen med LDL-kole­sterol som ledstjärna [20].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.