Den ökande multiresistensen mot antibiotika hos gramnegativa uropatogener är ett globalt hälsohot [1, 2]. Överanvändning av fel antibiotika är en viktig orsak till resistensökningen [3]. Antibiotika, exempelvis cefalosporiner och kinoloner, med kraftig påverkan på normalfloran (collateral damage) selekterar för multipel resistens inklusive ESBL-produktion (ESBL, extended-spectrum beta-lactamases) [4]. E coli-isolat från områden med okontrollerad antibiotikaanvändning som Indien och Grekland uppvisar nu dessutom karbapenemresistens (situationen i Indien har nyligen beskrivits i ett reportage i Läkartidningen 15/2011 (sidorna 846-51) och enstaka bärare av sådana isolat har nu också identifierats i Sverige.
För att hindra selektion av mikrobiell resistens måste antibiotika med minimal påverkan på normalfloran väljas [5]. Sådana ideala, eller nästan ideala, preparat finns för behandling av okomplicerad urinvägsinfektion (pivmecillinam, nitrofurantoin och fosfomycin). De två första preparaten har ringa eller ingen påverkan på tarmfloran [6-8], medan effekten av fosfomycin är sämre studerad [9]. Den naturliga resistensen hos E coli mot samtliga preparat är mycket låg, och ingen eller mycket obetydlig resistensökning har noterats för samtliga tre preparat även i regioner med signifikant användning av preparaten under lång tid [7, 10-12]. Vad gäller fosfomycin måste dock en varning lämnas; ökad fosfomycinresistens har nyligen rapporterats från Spanien, där hög och ökande förekomst av ESBL-orsakade infektioner föreligger. Detta är faktorer som lett till en kraftig ökning av fosfomycinbehandling [13]. Inget av preparaten är dock primärt kopplat till selektion av mikrobiell ESBL-associerad resistens. ESBL-producerande isolat är vanligtvis känsliga för samtliga tre preparat, dock med begränsningen att vävnadskoncentrationer av betydelse inte utvecklas för pivmecillinam och nitrofurantoin, det vill säga man får enbart en steriliseringseffekt i urinen. Vad gäller fosfomycin finns studier som rapporterar adekvata vävnadskoncentrationer [14], men urinvägar och prostata tycks inte vara undersökta.
Det viktigaste är trots allt inte att ESBL-producerande E coli är känsliga, utan att varje förskrivning av dessa preparat minskar motsvarande konsumtion av de ekologiskt sämre alternativen kinoloner, cefalosporiner och trimetoprim [4, 5]. Två nyligen uppdaterade internationella riktlinjer (European Association of Urology, EAU, och Infectious Disease Society of America, IDSA) för behandling av okomplicerad kvinnlig urinvägsinfektion lyfter fram nitrofurantoin, pivmecillinam och fosfomycin som förstahandspreparat [15, 16], just med tanke på begänsad påverkan på normalfloran. Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation vid okomplicerad kvinnlig urinvägsinfektion, 2007, har samma tankegångar, men dessa rekommendationer inkluderar inte fosfomycin [17]. Även om dessa tre preparat har något sämre behandlingseffekt än exempelvis kinoloner eller trimetoprimsulfametoxazol (vanligtvis visat i studier utförda i områden med låg förekomst av resistens mot just dessa preparat vid tiden för undersökningen), anses den gynnsamma ekologiska effekten uppväga detta.
Alltså borde dessa tre ekologiskt gynnsamma preparat vara tillgängliga globalt. Mig veterligen stämmer detta för nitrofurantoin, men tyvärr inte för pivmecillinam (Selexid, Penomax). Pivmecillinam marknadsförs enbart i de skandinaviska länderna och i enstaka andra europeiska länder. Selexid är registrerat i USA och Kanada men marknadsförs inte där. Fosfomycin (Monuril) finns tillgängligt i de flesta europeiska länder och troligtvis, enligt den begränsade information jag kunnat erhålla, också globalt. Preparatet fanns för några år sedan på den svenska marknaden under namnet Monurol men avregistrerades 2009 på grund av för låg användning. Man kan tycka att detta beslut var märkligt, men det illustrerar tydligt hur snabbt ESBL-utvecklingen gått. En avregistrering hade ju varit irrationell i dag, bara några år senare. Den främsta olyckan är dock att återregistrering är en komplicerad process med mängder av regulatoriska krav från myndigheternas sida.
Dessa tre ekologiskt gynnsamma preparat har okomplicerad kvinnlig urinvägsinfektion som indikation. Intressant är att en nyligen publicerad sammanställning av fosfomycinbehandling av manlig komplicerad urinvägsinfektion med multiresistenta, även ESBL-producerande, isolat visat utmärkta resultat [18]. Själv har jag, via licensförfarande, behandlat en man med ESBL-producerande E coli (erhållen i samband med resa i Indien, urinretention och senare katetersättning i Sverige) och med incipient epidydimit, där symtomen inte var tillräckliga allvarliga för att motivera imipenembehandling. Tidigt under fosfomycinbehandlingen (Monuril 3 gram per dag i 10 dagar) blev urinen steril och symtomen försvann. Uppföljningen är nu omkring sex månader utan att återfall i form av lokala symtom eller positiv urinodling föreligger. Det ska tilläggas att ett tidigare behandlingsförsök med pivmecillinam var resultatlöst.
Sammantaget pekar detta på att ytterligare studier av manlig urinvägsinfektion och fosfomycin är angelägna, även hos ESBL-bärare, och att detta preparat skulle kunna onödiggöra tyngre behandling med karbapenemer i lindriga och medelsvåra fall. Ett observandum är dock, som nämnts ovan, att kraftigt ökad fosfomycinanvändning ändå riskerar att slå tillbaks i form av ökad resistens [13]. Preparatet är dock rimligen mycket värdefullt om det används kontrollerat.
Den ökande multiresistensen hos gramnegativa uropatogener måste minskas, och riktlinjer för rationell antibiotika användning anger möjliga åtgärder. Men vad hjälper riktlinjer om det rekommenderade antibiotikavalet inte finns tillgängligt på marknaden? Forskning och framställning av nya antibiotika är angeläget men kommer ta mycket lång tid, inte minst på grund av svårlöst finansiering. Den snabbaste och mest rationella åtgärden är naturligtvis att implementera riktlinjer, vilket innebär att fosfomycin snarast måste reintroduceras på den svenska marknaden och att pivmecillinam måste bli tillgängligt på den globala marknaden. I bägge dessa frågor har Läkemedelsverket en angelägen uppgift och, vad gäller pivmecillinam, snarast lyfta frågan till EU-nivå.