Upp till kamp emot kramp

För drygt tio år sedan publicerades i New England Journal of Medicine en studie där placebo jämfördes med bensodiazepinerna diazepam (Stesolid) 5 mg och lorazepam (Ativan) 2 mg intravenöst (iv) för prehospital behandling av status epilepticus [1]. Resultaten var slående: medan 21 procent i placebogruppen hade slutat krampa vid ankomsten till akutmottagningen var motsvarande siffror för diazepamgruppen 43 procent och för lorazepamgruppen 59 procent.
Risken för cirkulatoriska och/eller respiratoriska komplikationer var dubbelt så hög i placebogruppen som i bensodiasepingrupperna. Författarna konkluderar att status epilepticus bör behandlas med bensodiazepiner och att lorazepam sannolikt är effektivare än diazepam.
Lorazepam 2–4 mg iv vid behandling av status epilepticus rekommenderas i exempelvis en lärobok i akutneurologi [2]. Användningen av lorazepam har dock försvårats av bristande tillgång på läkemedlet, att det inte finns registrerat som intravenös beredning i Sverige och av att läkemedlet måste kylförvaras.
En rundfrågning bland majoriteten av Sveriges universitetssjukhus vid en föreläsning inom föreningen Akut neurologi i Sverige visade att man på samtliga ställen använde i förs­ta hand diazepam rektalt för prehospital behandling av status epilepticus, och diazepam iv på akutrummen.
Intravenös infart är ibland svår att etablera på en krampande patient i en prehospital situation. Ambulanssjukvårdare i USA har därför alltmer börjat använda intramuskulär (im) injektion av midazolam (Dormicum), trots tidigare relativ brist på vetenskaplig dokumentation.
Detta har lett till att en ny, mycket välgjord studie utförts, där 10 mg midazolam im jämförts med 4 mg lorazepam iv för prehospital behandling av status epilepticus [3]. Dessa doser ansågs ekvipotenta och torde farmakodynamiskt motsvara 10 mg diazepam iv. Totalt inkluderades 893 patienter (intention to treat; ITT) med status epilepticus, varav 732 behandlades enligt protokollet (per protocol; PP). Patienterna randomiserades till antingen midazolam im följt av placebo iv eller till placebo im följt av lorazepam iv (dubbelblindad dubbeldummydesign). Cirka 74 procent av patienterna i midazolamgruppen och 64 procent av patienterna i lorazepamgruppen hade slutat krampa vid ankomst till akutmottagningen (oavsett om man tittade på ITT- eller på PP-analysen).
Studien var visserligen ­designad som en »non-inferiority«-studie, där man gjort styrkeberäkningar baserade på att man avsåg visa att det inte var någon skillnad mellan behandlingsgrupperna, men statistisk signifikans (P<0,001) uppnåddes även för »superiority«, det vill säga midazolam im var signifikant effektivare än lorazepam iv för behandling av status epilepticus. Tiden från det att man öppnade studielådan med läkemedel till krampfrihet var densamma i båda grupperna, likaså frekvensen av biverkningar, inklusive behov att intubera. Även frekvensen av kramp­recidiv inom 12 timmar efter ankomsten till akutmottagningen var likartad i båda grupperna (cirka 10 procent). Midazolam i injektionsform finns i styrkorna 1 mg/ml och 5 mg/ml. I studien [3] gavs hos försökspersoner med kroppsvikt >40 kg 10 mg im i en stor muskelgrupp som en snabb engångsinjektion med autoinjektor. De som vägde 13–40 kg fick 5 mg. Kramperna upphörde cirka 3–4 minuter efter att läkemedlet administrerats. Maximal plasmakoncentration nås enligt Fass efter 30 minuter vid intramuskulär injektion. Halveringstiden är mellan 1,5 och 2,5 timmar hos friska vuxna, längre än för diazepam (15 minuter vid intravenös injektion) men kortare än för lor­azepam (4–14 timmar vid intravenös injektion) [2]. Mid­azolam utsöndras till 60–80 procent via njurarna. Nedsatt njurfunktion samt hög ålder (enligt Fass >60 års ålder) ger upp till fyra gånger förlängd halveringstid.
Det finns således vetenskap­liga belägg för att midazolam im är effektivare än samtliga andra välstuderade behandlingsalternativ vid prehospitalt status epilepticus. Fördelarna med att preparatet kan förvaras i rumstemperatur och den goda tillgången på preparatet är visserligen av mer praktisk natur, men ökar sannolikheten för att det ska gå att använda.
Vi har svårt att se goda argument för att inte agera utifrån dessa data och införa mid­azolam im som förstahandsbehandling vid pre-­hospital status epilepticus. Huruvida även hospital användning är indicerad är mer oklart eftersom detta inte specifikt studerats. För krampande inneliggande patienter utan intravenös infart förefaller det dock vara ett rimligt alternativ. Vi föreslår följande behandlingsstrategi som bör passa svenska förhållanden:
• Nivå 1. 10 mg Midazolam im ges så snart som möjligt av ambulanspersonal vid pågående kramper eller anamnes på hopade kramper utan att patienten är helt klar mellan kramperna. För äldre (>60 år) eller på annat sätt sköra patienter samt för dem som ­redan råkat få en dos diazepam ≥5 mg iv inom 15 minuter, eller ≥10 mg rektalt inom 30 minuter, kan det vara rimligt att reducera midazolamdosen till 5 mg im. Om längre tid än så förflutit efter senaste diazepamdosen krävs sannolikt ingen dosjustering.
• Nivå 2. Ett av följande: Direkt efter intramuskulär administration av midazolam förbereds nästa behandlingssteg (nivå två: fosfenytoin 15–20 mg FE/kg iv; levetiracetam 1 000–2 000 mg iv; eller valproinsyra 20–30 mg/kg iv) [2].
Om patienten redan fått ­högre doser diazepam inom ovan angivna tidsramar är det antagligen rimligt att gå direkt till nivå två i behandlingstrappan. Beredskap med andningsmask, andnings­blåsa och syrgas ska finnas. Märk väl: Ur respiratorisk och cirkulatorisk synvinkel är det sannolikt farligare att ha ett status epilepticus än att få bensodiazepiner! [1].
Ovan beskrivna studie bör kunna utgöra avstamp för ett paradigmskifte i den prehospitala behandlingen av status epilepticus. Det finns i dag enligt vår mening ingen tydlig och enhetlig behandlingsregim som är både enkel att genomföra, effektiv och allmänt tillgänglig var man än bor i Sverige.
Vi hoppas att föreningen Akut neurologi i Sverige hörsammar denna uppmaning och aktivt verkar för ett nationellt införande av dessa behandlingsrutiner. Man bör även påskynda spridning av autoinjektorer och arbeta för ett allmänt införande av mid­azolam 10 mg för intramuskulärt bruk som en självklar komponent i standardutrustade akutväskor inom sjukvårdsinrättningar.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.