Högt hemoglobinvärde (Hb-värde) är vanligt och föranleder ofta utredningar, där risk för tromboembolisk komplikation och huruvuda patienten har polycythaemia vera är centrala frågor. Många tillstånd förutom polycythaemia vera medför högt Hb-värde [1-3], varför man ofta tvekar om hur och var patienten ska utredas. Här ger vi förslag till utredning, såväl den initiala inom primärvården som den specialiserade på medicin- eller hematologiklinik. Vidare ger vi evidensbaserande rekommendationer om den klassiska behandlingen av erytrocytos, dvs åderlåtning (venesektion, flebotomi).
Ett högt Hb-värde kallas erytrocytos när det beror på ökad erytrocytmassa, dvs absolut ökad Hb-massa, medan tillstånd med minskad mängd plasma, vilket leder till hemokoncentration men normal total mängd hemoglobin, får and­ra beteckningar. Utredningen baseras oftast på Hb-värdet, medan ställningstagande till venesektion vid polycythaemia vera av tradition brukar göras i förhållande till erytrocytvolymfraktionen (EVF, »hematokrit«).
Eftersom det inte finns några uppgifter om prevalensen för de olika tillstånden med erytrocytos, får vi nöja oss med att ange vanlighetsgraden i allmänna termer. Prevalensen varierar dessutom med var utredningen sker, och den skiljer sig säkert markant från primärvård till specialistvård.

Dessa patienter ska utredas
Ett Hb-värde eller en erytrocytvolymfraktion något ovanför referensintervallet behöver inte alltid utredas, medan ett bestående Hb-värde >185 g/l eller EVF >0,52 hos män och Hb-värde >165 g/l eller EVF >0,48 hos kvinnor oftast är uttryck för sjukdom och bör utredas även i avsaknad av symtom. Även Hb >170 g/l hos män eller >150 g/l hos kvinnor bör utredas om det är en ökning med minst 20 g/l från patientens tidigare stabila värde [4].

Uteslut eller bekräfta diagnosen polycythaemia vera
Först måste man ta ställning till om patienten har polycythaemia vera. Riktlinjer för diagnos och behandling har tidigare beskrivits i Läkartidningen [4-7]. Figur 1 visar en algoritm för utredning av erytrocytoser. Analys av erytropoetinvärdet i serum (S-EPO) ingår i primärutredningen, och mer än 90 procent av alla patienter med polycythaemia vera har lågt S-EPO-värde [8]. Observera att olika laboratorier använder olika analysmetoder för S-EPO; nivåer och referensintervall kan därför variera mellan sjukhus. Nivåerna av S-EPO är högre på eftermiddag/kväll, varför vissa laboratorier rekommenderar provtagning på morgon/förmiddag. I enstaka fall kan EPO-värdet vara falskt förhöjt, varför det kan vara indicerat att ta om provet om EPO-värdet är kraftigt förhöjt eller inte stämmer med den kliniska bilden.
Patienter med polycythaemia vera är i 95 procent positiva för en förvärvad mutation i exon 14 i JAK2-genen (JAK2V617F), denna mutation återfinns inte hos patienter med sekundär ­erytrocytos [9]. Patienter med polycythaemia vera har dess­utom ofta leuko- och trombocytos [10], endast några procent av patienter med polycythaeimia vera har en mutation i exon 12 i JAK2, vilket leder till isolerad erytrocytos [11]. Första symtomet på sjukdomen kan vara en kardiovaskulär händelse eller venös trombos, där framför allt utbredda bukvenstromboser bör föranleda utredning avseende polycythaemia vera. Polycythaemia vera kan även ge symtom i form av yrsel, huvudvärk och klåda efter duschning [12]. Dessa patienter ska alltid remitteras till hematologisk klinik/sektion för vidare utredning [4-6].

Förvärvat eller medfött tillstånd
Om patienten har högt Hb-värde men inte uppvisar någon JAK2-mutation och inte har några andra tecken till polycythaemia vera, blir anamnes och status viktiga för att avgöra om patienten har ett förvärvat eller medfött tillstånd. Om Hb-värdet var normalt för något eller flera år sedan och S-EPO-värdet är normalt eller högt kan utredningen fokusera på de förvärvade tillstånden.

Utredning av förvärvade orsaker till högt Hb-värde
Patienter med nytillkommen erytrocytos bör utredas avseende förvärvade orsaker. Tillstånd med absolut erytrocytos eller minskad plasmamängd kan vara svåra att särskilja, eftersom rutinsjukvården inte enkelt kan mäta plasma- eller total hemoglobinmängd. Tidigare kunde mätning av röd blodkroppsmassa göras, men denna metod finns inte längre kvar i svenska laboratorier. Både Hb-värde och EVF är koncentrationsmått och visar därför inte om den cirkulerande erytrocytmängden verkligen är ökad. Hos en patient utan tecken till dehydrering kan hypovolemi ändå föreligga och leda till pseudoerytrocytos (se nedan). Så gott som alla förvärvade tillstånd är sekundära till annan sjukdom (Fakta 1), och denna utredning görs med fördel inom primärvården.
Den riktade anamnestagningen bör fokusera på symtom som vid hypoxi: trötthet, andfåddhet, angina, nedsatt kvalitet på nattsömnen, snarkning och dagtrötthet (sömnapné) samt hypertoni (njurartärstenos, hjärtsvikt). Fråga också om rökvanor, både cigaretter och vattenpipa [13] (KOL/karb­oxi­hemoglobin­emi), vistelse på hög höjd, yrkesanamnes (kolmonoxidexponering), läkemedelsanvändning och dopning (EPO, androgener). Fråga även om symtom som kan hänföras till hyperviskositet: huvudvärk, nedsatt koncentration, yrsel, dimsyn, svaghet eller parestesier. Finns lokala symtom på tumörväxt?
Status omfattar hjärt- och lungauskultation, bukpalpation (splenomegali, resistenser) blodtryck (njurartärstenos), inspektion av hud, fingrar, tår och slemhinnor (cyanos). Vilo-/rörelsedyspné noteras, liksom fetma.

Absolut erytrocytos. Vanligast är att vävnadshypoxi med låg syrgasmättnad i blodet utlöser ökad EPO-signalering, medan ektopisk eller patologisk produktion av EPO och EPO-oberoende tillstånd är sällsynta. Utredning med S-EPO och blodgasbestämningar är viktiga verktyg i utredningen. Det är viktigt att försäkra sig om att den metod som används för att analysera EPO är tillförlitlig även i det lägre koncentrationsområdet, eftersom ett subnormalt EPO-värde till stor del styr utredningen.
Lung- och hjärtsjukdomar – t ex KOL (kroniskt obstruktiv lungsjukdom), emfysem, restriktiva lungfunktionsrubbningar, medfödda hjärtfel, shuntar som för över venöst blod till artärsidan – är bland de vanligaste orsakerna till kraftig erytrocytos (och cyanos); en betydligt mer sällsynt orsak är Pickwicksyndromet, där grav obesitas orsakar hypoventilation och hypoxi [1] (Fakta 2). Utredning för dessa tillstånd innefattar röntgen av lungorna, spirometri och ekokardiografi.
Sömnapné anges som orsak hos upp till 25 procent av patienter som utreds för oförklarad erytrocytos [14]. Trots att hypoxin bara uppkommer intermittent ger den erytrocytos. EPO-värdet (som även normalt varierar under dygnet) kan vara normalt eller högt beroende på när provet tas i förhållande till apnén [15, 16]. Patienterna har uttalad dagtrötthet, och anamnes från den som sover bredvid patienten ger bra besked. Sömnapné utreds med sömnregistrering. Samma mekanism med hypoxidriven EPO-stegring ligger bakom den erytrocytos som ses vid höghöjdsvistelse [17].
Det har diskuterats om rökning kan ge erytrocytos. Frånsett skador på lungorna får rökare ökad halt av karboxihemoglobin, varvid kapaciteten för syrgastransport minskar. I många publikationer diskuteras samband mellan rökning och förhöjt Hb-värde, men dokumentationen om ett kausalt samband är inte övertygande [18, 19].
Hög EPO-frisättning i avsaknad av hypoxi är ovanligt och ses främst vid vissa EPO-producerande tumörer. Ibland ser man högt Hb-värde vid cystnjurar. Ett specialfall är erytrocytos efter njurtransplantation, vilket beror på att en nativ restnjure fortsätter att överproducera EPO trots normalisering av njursviktsanemin. Sällsynta orsaker till erytrocytos med oklar mekanism är stora myom, lillhjärnstumörer och levercystor [1]. Datortomografi av hals/torax/buk och ultraljud av njurar är del av utredningen.
Att androgentillförsel leder till erytrocytos är välkänt och användes terapeutiskt vid anemi innan rekombinant EPO kom i bruk. Orsaken kan vara stimulering till ökad EPO-insöndring men också en direkt proliferationssignal till myeloida prekursorer [20].
Koboltintoxikation lär vara ett ovanligt tillstånd; dock utbröt en mindre och synnerligen lokal epidemi i Kanada för några decennier sedan. Ett antal storkonsumenter av öl sökte vård och befanns ha bl a erytrocytos. Efter detektivarbete framkom att de förfriskat sig med samma typ av öl, som fått en tillsats av kobolt för att ge skummet bättre kvalitet [21]. Kobolt stimulerar HIF-systemet (hypoxia-inducible factor) direkt, vilket ger ökad EPO-produktion [22].

Relativ erytrocytos. Pseudoerytrocytos eller pseudopolycytemi är ett vanligt tillstånd, speciellt inom primärvård. Hemoglobinkoncentrationen (Hb-värdet) är då förhöjd trots att den totala hemoglobinmängden är normal. Detta ses dels då plasmavolymen minskat akut (t ex på grund av diuretika, dialys, diarré, feber, sepsis eller ketoacidos), dels som ett kroniskt tillstånd. Det senare har rapporterats vara vanligare hos unga eller medelålders patienter med anamnes på stress, rökning, hypertoni och andra komponenter i det metabola syndromet [23-26]. Hb-värdet är sällan högre än 185 g/l för män och 165 g/l för kvinnor. Dessa patienter uppges löpa ökad risk för kardiovaskulär och tromboembolisk sjukdom [27]. Sannolikt beror riskökningen på faktorer relaterade till det metabola syndromet och inte till erytrocytos. Publikationerna är från tiden före 1990, och sömnapnépatienter kan finnas i dessa material, vilket kan snedvrida den beskrivna fenotypen.
Trots ambitiösa försök att finna en förklaring till erytrocytosen, hittar man den inte alltid. Patienterna får då diagnosen idiopatisk erytrocytos. Med ökad kunskap om orsakerna till ett högt Hb-värde blir förhoppningsvis denna diagnos sällsynt i framtiden [1].

Utredning av medfödda orsaker till högt Hb-värde
Om patienten i stället berättar att han/hon alltid haft ett mycket bra blodvärde, bör man utreda medfödda orsaker. Ytterligare stöd för tanken får man om fler i familjen har högt Hb-värde eller har åderlåtits och om patienten i anamnes eller status saknar faktorer som talar för sekundär erytrocytos. Kontrollera gärna Hb- och S-EPO-värden även hos patientens släktingar och upprätta släktträd.
De medfödda, oftast familjära, tillstånden är sällsynta (Fakta 2). Tillstånden kan bero på defekter i syrgasavgivandet från hemoglobinet, t ex hemoglobinvarianter med ökad syrgasaffinitet eller mutationer i 2,3-DPG-mutas och pyruvat­kinas. And­ra mekanismer är förändringar i avkänningen av syrgashalt i blod och vävnader, t ex mutationer i HIF-, prolylhydrolas (PHD)- eller von Hippel–Lindau (VHL)-generna [1, 22]. Patienter med dessa tillstånd har oftast normalt eller högt EPO-värde. Mutationer i EPO-receptorgenen (EPOR), en annan orsak till medfödd erytrocytos, är förknippade med karakteristiskt lågt EPO-värde [3].
En del av dessa familjära orsaker till erytrocytos medför ökad risk för tromboembolism, framför allt den s k Chuvash-erytrocytosen som beror på en mutation i VHL-systemet [1].
De enskilda orsakerna till medfödd erytrocytos är var för sig sällsynta, och utredningen sker oftast på hematologisk klinik/sektion. Upptäckter av nya sjukdomsmekanismer och ökad tillgång till laboratorietest medför att allt fler med högt Hb-värde får en specifik diagnos. Provtagningsanvisningar finns på ‹http://www.karolinska.se/lab›.

Indikationer för venesektion och annan behandling
Syftet med venesektion (vanligen 300–450 ml helblod) hos patienter med erytrocytos är att sänka blodets viskositet och därigenom förbättra blodflödet och minska risken för tromboembolism. Venesektion är en del av standardbehandlingen vid polycythaemia vera (och hereditär hemokromatos), och ytterligare evidens för att venesektion till EVF <0,45 minskar risken för kardiovaskulära händelser vid polycythaemia vera har nyligen publicerats [28]. Studier på effekten av venesektion vid andra former av erytrocytos är däremot sällsynta, och det är därför svårt att ge evidensbaserade medi­cinska riktlinjer (Tabell I). I brist på vetenskapliga underlag för övriga erytrocytoser har man oftast utgått från gällande rekommendationer för venesektion vid polycythaemia vera, dvs att EVF ska hållas under 0,45 [4, 28]. Men polycythaemia vera är ett myeloproliferativt tillstånd med flera bakomliggande faktorer till trombosbenägenheten; bl a har leukocytosen vid sjukdomen uppmärksammats som riskfaktor för tromboembolism [29]. Det är därför möjligt att man tänkt fel vid användning av polycythaemia vera-rekommendationer för erytrocytospatienter. En kritisk granskning av indikationerna är på sin plats. En väntad och önskad effekt av venesektion är järnbrist. Järnbristen leder till minskad erytropoes, och tappningarna kan då glesas ut. Patienter med polycythaemia vera ska därför inte behandlas med järnsubstitution. Ett fåtal patienter kan dock få symtom på järnbrist, och kontakt bör då tas med behandlande hematolog/internmedicinare; i undantagsfall kan man överväga att ge en kraftigt reducerad järndos under noggrann monitorering av Hb och EVF. Acetylsalicylsyra (ASA) rekommenderas till patienter med polycythaemia vera [30], men evidens saknas för effekt vid andra erytrocytoser.Förvärvade (sekundära) tillstånd. Vid behandling av sekundär erytrocytos bör grundsjukdomen om möjligt avhjälpas, t ex kan CPAP i hemmet medföra minskad erytrocytos vid sömnapné. Obehandlade medfödda hjärtanomalier kan sakna symtom på hyperviskositet, men ha viss ökad risk för arteriella tromboser. Isovolemisk venesektion rekommenderas endast som tillfällig lindring hos de få patienter som har hyperviskositetssymtom och EVF >0,65. Först ska man dock ha uteslutit järnbrist och hypovolemi, vilka bägge kan ge en liknande bild [31]. Profylaktisk venesektion avråder man helt ifrån, eftersom det kan accentuera järnbrist och öka risken för cerebrovaskulära händelser [32].
Vid lungsjukdomar kan venesektion, främst vid EVF >0,56, förbättra välmående och fysisk prestationsförmåga [33], men syrgasbehandling och annan terapi har ersatt venesektion.
Erytrocytos efter njurtransplantation [34] behandlas i förs­ta hand med ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockare. För dem som inte svarar optimalt på denna behandling kan venesektion till EVF <0,45 övervägas. Hos 30–40 procent av patienterna går erytrocytosen över spontant. Män som får testosteronersättning behandlas med dosjustering av testo­steronet alternativt venesektion [35], men det finns inga studier som visar att venesektion medför fördelar för patienten. Patienter med idiopatisk erytrocytos anges ha viss ökad risk för tromboser [29]. Venesektion kan vara indicerad vid EVF >0,50 och hyperviskositetssymtom. I publicerade material över patienter med denna diagnos kan det finnas patienter med polycythaemia vera, eftersom studierna gjordes före JAK2-mutationernas upptäckt; 10–40 procent »utvecklade« så småningom polycythaemia vera [36]. Därför står slutsatserna om venesektion för just dessa patienter på lös grund.
Vid pseudoerytrocytos ska behandlingen främst riktas mot bakomliggande orsaker. Hos enstaka patienter med mycket högt EVF och stor kardiovaskulär risk finns förslag om venesektion vid EVF >0,50 [24].

Medfödda tillstånd. Det finns ytterst få uppgifter i litteraturen om den eventuella nyttan av venesektion vid medfödda tillstånd. Patienten bör upprätta en släkttavla där livslängd, tromboemboliska sjukdomar och dödsorsaker framgår. I frånvaro av översjuklighet eller överdödlighet i tromboembolism är det mycket osäkert om venesektion gör nytta, även vid Hb-värden >200 g/l. Om patienten försämras efter venesektion, bör man definitivt avstå från fortsatt behandling.

Kontrollerade studier av effekten av venesektion behövs
Nya rön om medfödda orsaker till erytrocytos har öppnat dörren till ökad förståelse av hur kroppen hanterar hypoxi och till att finna nya farmaka för anemibehandling. Det finns ett behov av kontrollerade studier av effekten av venesektion. Vår gissning är att långt fler behandlas med denna uråldriga metod än som har nytta av den [37]. Så var det även förr, innan den första studien vid lunginflammation visade att åderlåtning medförde ökad dödlighet [38, 39].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Algoritm för hur man kan utreda erytrocytoser.







Om tabellen är svårläst, se artikeln i bifogad pdf!