Tilltagande anemi och trombocytopeni hos gravida kan vara trombotisk trombocytopen purpura

Utveckling av hemolytisk anemi och trombocytopeni hos en gravid kvinna bör föra tanken till diagnosen trombotisk trombocytopen purpura (TTP). Denna dia­gnos är mycket ovanlig och förekommer vid cirka 1/100 000–1/200 000 graviditeter [1-2]. På Karolinska universitetssjukhuset i Solna har fem fall av TTP under graviditet diagnostiserats under de senaste åren. HELLP-syndromet (hemolysis, elevated liver en­zymes, low platelet count), med oklar etiologi, kan vara förvillande likt TTP i sin symtombild. Vid båda tillstånden är det dock oerhört viktigt att snabbt inleda korrekt behandling [1-3]. I Fakta 1 visas några differentialdiagnoser till TTP.

Vid TTP bildas mikrotromber som innehåller stora mängder av von Willebrands faktor (vWF) och trombocyter. Endotelceller utsöndrar von Willebrands faktor i form av stora multimerer. Patofysiologin vid TTP utgår från en brist på enzymet ADAMTS13, som normalt klyver von Willebrands faktor. Eftersom von Willebrands faktor är ett adhesivt protein, som binder trombocyter, leder denna enzymbrist till en ackumulering av trombocyter, och sekundärt bildas mikrotromboser (Figur 1). Kraftigt sänkt koncentration av aktivt ADAMTS13-protein vid TTP kan antingen bero på genetiska defekter (10–20 procent av fallen) eller på autoantikroppar riktade mot ADAMTS13 (80–90 procent av fallen) [4]. Ofta debuterar den ärftliga formen av TTP i samband med graviditet. Andra utlösande faktorer för kliniska symtom kan vara infektion, trauma eller operation.

Vid TTP förekommer alltid trombocytopeni och hemolytisk anemi [1-3]. Ofta finns också neurologiska symtom och mer sällan njurpåverkan och feber. Alla dess symtom utgör den klassiska »pentaden« vid TTP (Fakta 2). Gravida kvinnor med TTP har dock en annorlunda symtomatologi där leverpåverkan är mer framträdande [5]. Hjärtpåverkan på grund av trombocytrika koagler i koronarartärer och/eller myokardium kan vid TTP leda till allvarliga komplikationer såsom arytmier, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och kardiogen chock – tillstånd förknippade med hög mortalitet [6]. Vid låga trombocytnivåer förekommer petekier, blåmärken och blödningar.

TTP hos icke-gravida har tidigare beskrivits i Läkartidningen 2008 [7-8], och därför fokuserar denna artikel endast på diagnostik och symtomatologi hos gravida kvinnor med detta tillstånd.

Gravid kvinna med TTP – fallbeskrivning

En tidigare helt frisk 22-årig kvinna i graviditetsvecka 31 sökte hjälp på mödravårdscentralen på grund av trötthet, orkeslöshet, diarré och blåmärken. Kvinnan remitterades akut vidare till sjukhus eftersom det var svårt att höra fosterljud. Vid ankomsten konstaterades tyvärr intrauterin fosterdöd. Blodprov visade grav anemi och trombocytopeni (Hb 34 g/l, TPK 25 × 10⁹/l), normal LPK samt förhöjda värden av LD (40 µkat/l) och transaminaser (ASAT och ALAT båda cirka 5 µkat/l). Blodtrycket var ökat (150/105 mm Hg).

Den initiala bedömningen var att detta rörde sig om ett HELLP-syndrom, och man beslöt att inducera en vaginal förlossning. Patienten fick behandling med kortison samt tranexamsyra och transfunderades med erytrocyt- och trombocytkoncentrat. Efter förlossningen, som komplicerades av bland annat placentaretention, var Hb 80 g/l och TPK 110 × 10⁹/l. Blödningsmängden under förlossningen var cirka 500 ml.

Tre dagar senare var levervärdena förbättrade, men TPK sjönk återigen till 25 × 10⁹/l, Hb till 61 g/l och LD steg till 32 µkat/l. Hemolysprov visade att haptoglobin var omätbart, bilirubin var lätt ökat till 30 µmol/l och reticulokyter förhöjda till 31 × 10⁹/l. Erytrocytantikroppar kunde ej påvisas, det vill säga direkt antiglobulintest (DAT) var negativt. Patienten hade inga synliga nytillkomna hematom eller onormala blödningar. Högdoskortison och immunglobulin sattes in utifrån misstanke på autoimmunt betingad trombocytopeni (ITP).

Ett par dygn senare när trombocytnivån fortfarande inte stigit kontaktades koagulationskonsult, som misstänkte TTP. Patienten övertogs till ett annat sjukhus för att starta plasmaferes. Perifert blodutstryk påvisade då en storleksvarierad erytrocytpopulation (anisocytos) och fragmenterade erytrocyter (schistocyter eller »hjälmceller«). Patientens provsvar var förenliga med ärftlig TTP med låga värden av aktivt ADAMTS13-protein och inga påvisbara antikroppar.

Patienten behandlades initialt med dagliga plasmafereser, vilka senare glesades ut. Proven normaliserades inom några dagar och hon kunde skrivas ut drygt en vecka senare med uppföljning hos hematolog.

Tre månader senare blev patienten återigen gravid och nu inleddes behandling med plasma 400 ml en gång per vecka i syfte att tillföra ADAMTS13 regelbundet. Under fortsatt graviditet följdes ADAMTS13-nivåerna med målet att de skulle vara åtminstone 15 procent av normalvärdet. Trots den regelbundna plasmabehandlingen fick patienten återigen symtom med blåmärken under graviditetsvecka 36. Hb var då 109 g/l, TPK 32 × 10⁹/l, LD 7 µkat/l, ASAT och ALAT 3 µkat/l. Plasmaferes inleddes, laboratorieproven förbättrades och hon blev åter symtomfri.

Förlossningen inducerades och förlöpte komplikationsfritt i vecka 36+6. Blödningsmängden var cirka 400 ml och ingen specifik behandling gavs under förlossningen. Barnet övervakades och prov visade för åld­ern normal nivå av Hb, trombocyter, bilirubin samt ADAMTS13-aktivitet. Både mamman och barnet var välmående efter förlossningen och de kunde skrivas ut till hemmet några dagar senare. Kvinnan följdes initialt upp via specialistmödravården och senare via hematologkliniken med fortsatt regelbunden provtagning för blodstatus med initialt täta intervall och därefter allt glesare (var tredje månad).

Diagnostik av TTP 

Alla patienter med TTP har hemolytisk anemi och trombocytopeni. Anemin brukar kallas mikroangio­patisk på grund av de kärlskador som sjukdomen medför. LD är högt på grund av hemolys, men även på grund av anoxi och vävnadsskada. Bilirubin är måttligt ökat samtidigt som haptoglobinvärdet är lågt. Det är en hemolys som är DAT-negativ/oberoende.

Vid blodutstryk ses fragmenterade erytrocyter (schistocyter). Erytrocyterna sönderdelas av fibrintrådar i det trombotiserade kärlet, varför man ser schis­tocyter i blodutstryk (Figur 2). Om det finns mer än 1 procent schistocyter styrks sannolikheten för TTP. Blodutstryket skickas vanligtvis till hematologisektioner inom klinisk kemi eller till hematopatolog. Organisationen kring omhändertagande av blodutstryk kan ske enligt olika rutiner på olika sjukhus.

Trombocytvärdet i blodet är lågt, vanligvis 10–30 × 10⁹/l, och varierar beroende på tillståndets svårighetsgrad [9]. Neurologiska symtom uppträder hos drygt hälften av patienterna. Fluktuerande konfusion och huvudvärk är vanligast. Generaliserade epileptiska anfall och sänkt medvetande förekommer, medan fokala symtom är mindre vanliga. Njursvikt kan förekomma och betingas av renal mikroangiopati. Urin­analyser kan visa lätt proteinuri och förekomst av fåtal celler.  Lätt till måttligt förhöjd temperatur kan vara ett symtom, men frossa med hög feber talar mer för annan genes, såsom infektion eller sepsis.

Koagulationsprov såsom PK(INR), APTT, fibrinogen, D-dimer och antitrombin är vanligen väsentligen normala eller endast lätt påverkade (Fakta 3). Det föreligger alltid en låg koncentration av enzymatiskt aktivt ADAMTS13-protein (för tolkning av svar, se nedan).

TTP är svårt att skilja från det betydligt vanligare HELLP-syndromet (1/1 000 graviditeter). I jämförelse med HELLP har patienter med TTP vanligtvis högre LD på grund av mer uttalad hemolys, medan deras transaminaser oftast är lägre [5]. Trombocytopenin kan vara mer uttalad vid TTP där TPK ofta är under 30 × 10⁹/l [9-11]. Leverpåverkan vid TTP är ofta lindrigare än vad man vanligtvis ser vid HELLP. Symtom av HELLP brukar avta inom 3 dygn efter förlossningen [12], medan symtom av TTP ofta kvarstår eller förvärras efter förlossningen. Typisk symtomatologi för preeklampsi/HELLP i jämförelse med TTP an­ges i Tabell 1. För samtliga symtom och laboratorieanalyser finns det dock individuella variationer, som inte kan illustreras i tabellform.

Tolkning av analyssvar avseende ADAMTS13 

Ärftlig brist, så kallad kongenital form av TTP, orsakas av mutationer i genen för ADAMTS13. För säker dia­gnos bör man utreda om mutationer förekommer. Förvärvad brist orsakas av autoantikroppar som inaktiverar ADAMTS13. Dessa antikroppar kan bildas till exempel i samband med graviditet, autoimmuna sjukdomar, infektioner eller medicinintag.

Prov för ADAMTS13 bör tas innan patienten ges plasma. Analyserna kan utföras vid Karolinska universitetssjukhuset och vid Skånes universitetssjukhus (Fakta 4). De två laboratorierna har olika analystekniker. 

Lätt till måttligt sänkt ADAMTS13-aktivitet ses ofta hos svårt sjuka patienter med andra diagnoser. TTP ska misstänkas vid ADAMTS13-värden under 10 procent eller under 0,05 E/l, beroende på metod. Endast lätt till måttligt sänkta värden av ADAMTS13 talar emot TTP.

Akut behandling vid TTP under graviditet

Gravida kvinnor med TTP bör handläggas i multidisciplinärt samråd mellan bland andra obstetriker, neonatolog, hematolog och transfusionsmedicinare, detta med tanke på att man bland annat bör ta hänsyn till fostrets viabilitet vid planering av tidpunkt för förlossningen. Behandlingen beror på om man känner till sedan tidigare att patienten kan ha en ärftlig eller förvärvad TTP. 

Plasmaferes med substitution av plasma är akutbehandling av både ärftlig och förvärvad TTP och sker enligt samma riktlinjer som hos icke gravida. Plasmaferes medför att de stora von Willebrand-faktormultimererna minskar, dels via tillförsel av ADAMTS13, dels via utbytet av plasma. Om möjligt bör plasmaferes inledas akut (samma dag som misstanke om dia­gnosen väckts), och i väntan på att starta denna kan man börja med att ge plasma. Plasmaferes bör göras dagligen med ett byte av 1,5 gånger plasmavolymen. När LD och trombocytvärden normaliserats kan en försiktig ut­glesning av behandlingen inledas med nedtrappning till 1–2 plasmafereser per vecka.

Om man vet att den gravida kvinnan har ärftlig form av TTP är den enda behandlingen plasmaferes. Plasma ges bara innan man har möjlighet att starta plasmaferes.

Så länge det är oklart om patienten har en ärftlig TTP ska den initiala handläggningen utgå ifrån att det förekommer antikroppar mot ADAMTS13 eftersom detta inte kan uteslutas. Risker för möjliga biverkningar av behandlingen bör värderas med hänsyn både till den gravida kvinnan och fostret. 

Prednisolon (i dosen 1,5–2 mg/kg) ska sättas in prompt, och behandling med rituximab (i dosen 375 mg/m² intravenöst) bör inledas efter den första plasmaferesen. Om antikroppar påvisas ges behandling med rituximab 1 gång/vecka under 4 veckor. Allergiska reaktioner kan förekomma vid behandling med rituximab, även om det är sällsynt.

Prednisolondosen kan gradvis nedtrappas vid respons på behandling. Vissa internationella centrum väljer att fortsätta behandla med rituximab och steroider under hela behandlingsp­­erioden, även om antikroppar mot ADAMTS13 inte kan påvisas, eftersom patienten skulle kunna ha andra likartade antikroppar, vilka i dag inte är detekterbara. Vid bristande terapisvar efter 7–10 dagars behandling med dagliga plasmafereser kan tillägg med cyklofosfamid och/eller vinkristin övervägas. Vid upprepade snabba relapser finns det rapporter om att splenektomi kan vara av värde [13]. 

Även efter förlossningen bör plasmaferes och övrig behandling fortsätta tills trombocytnivån har normaliserats och hemolysen har upphört. Uppföljning bör ske med kontroll av symtomatologi och blodstatus, initialt med täta intervall och därefter glesare.

Övrig behandling

Lågdos acetylsalicylsyra och trombosprofylaxdoser med lågmolekylärt heparin kan övervägas i samråd med obstetriker och hematolog utifrån ett individuellt ställningstagande eftersom patienten också kan ha blödningssymtom.

Profylaktisk behandling under graviditet

Om man har ställt diagnosen hereditär TTP och patienten blir gravid kan man inleda profylaktisk plasmabehandling under graviditeten. Man brukar då ge cirka 400–500 ml plasma varje vecka, med start under tidig graviditet. Vid denna behandling under graviditeten kan man ofta få en normal förlossning med ett friskt barn. En ADAMTS13-nivå över 10 procent av normalvärdet förefaller räcka för att förhindra utveckling av symtom.

Risken för utveckling av TTP ökar de sista 3–4 veckorna av graviditeten, och därför kan förlossning övervägas vecka 36/37 utifrån en individuell bedömning. 

Även om graviditeten och förlossningen är komplikationsfri bör man fortsätta med plasmabehandling ytterligare några veckor post partum. Blodstatus bör kontrolleras regelbundet under graviditeten och även följas post partum.

Barn

Både den hereditära och den förvärvade formen av TTP kan drabba barn [14]. Det är dock mycket ovanligt att barn drabbas av TTP (cirka 3 procent jämfört med vuxna). Sjukdomen kan ha ett mycket allvarligt förlopp med en mortalitet upp mot 10 procent. Med undantag för nyföddhetsperioden är förvärvad TTP vanligast även hos barn och drabbar cirka 1/10 000 000.

Under nyföddhetsperioden är det vanligare med den hereditära formen (även kallad Upshaw–Schulman-syndrom), men TTP kan drabba alla åldrar. I nyföddhetsperioden ses symtom i form av neonatal ikterus, trombocytopeni samt anemi, med eller utan CNS-påverkan. TTP hos barn diagnostiseras och behandlas på samma sätt som hos vuxna. Det finns ett internationellt register för den hereditära formen (www.ttpregistry.net).

Nyfödda barn vars mödrar har TTP bör övervakas neonatalt och provtas för Hb, TPK, bilirubin samt ADAMTS13-aktivitet. 

Sammanfattning

Under graviditet brukar ofta HELLP-syndrom misstänkas vid hemolys, trombocytopeni och leverpåverkan, men graviditet är också en starkt utlösande faktor för TTP, som kan ha likartad symtomatologi. Om man inte förstår att patienten har TTP, och inte inleder plasmaferes, är det stor risk att både moder och foster avlider. Dessutom är återfallsrisken vid hereditär TTP under nästa graviditet nästan 100 procent [15]. Graviditet kan också vara en riskfaktor för debut av förvärvad TTP med antikroppsmedierad allvarlig brist på ADAMTS13. 

Eftersom HELLP-syndrom och TTP kan vara förvillande lika är det svårt att exakt skilja dessa diagnoser åt. TTP är mer sannolik när TPK är under 50 × 10⁹/l, blodutstryk påvisar schistocyter och LD visar tecken till hemolys. Patienter med TTP har också en kvot mellan LD och ASAT som är högre än hos patienter med HELLP. Patienter med TTP har ofta en kvarstående hemolys och trombocytopeni som varar mer än 3 dygn efter förlossningen. I samtliga dessa fall bör man undersöka ADAMTS13-nivå.

Framtida perspektiv

Ett läkemedel som klyver anti-ADAMTS13-autoantikroppar testades nyligen i en fas II-studie, som dock fick avbrytas på grund av biverkningar [16]. Koncentrat av rekombinant humant ADAMTS13 är under utveckling [17, 18].

Läs även författarintervjun med Anna Ågren