Flera olika innovationer krävs för att mota antibiotikaresistens

Antibiotikaresistens är ett komplext problem där ­biologi och kemiska substanser samspelar med beteendemässiga faktorer, kultur och marknadskrafter. För att kunna bemöta denna komplexitet behövs en minst lika komplex uppsättning av lösningar som kan angripa antibiotikaresistensen från flera håll samtidigt. Det som behövs är innovationer som syftar till att förändra samtliga aspekter av antibiotikaresistensens problematik: dels var för sig, dels i deras komplicerade samspel. De specifika innovationerna omfattar såväl enskilda produktinnovationer såsom nya antibiotika och dia­gnostikverktyg som processinnovationer, nya rutiner, affärsmodeller och nya organisationer. 

Artikeln belyser sex områden där innovation både i form av stora språng (t ex nya klasser av antibiotika) och mindre förändringar (t ex nya förskrivningsrutiner) behövs för att hejda antibiotikaresistens inom humanhälsan enligt de senaste rapporterna från internationella organisationer som WHO, FN och OECD [1-3]. 

De sex innovationsområdena är 

• nya antibiotika
• förbättringar av existerande antibiotika
• optimerad användning av alla slags antibiotika (genom t ex nytt tekniskt stöd i snabbdiagnostik och ändrade förskrivningsrutiner i vården)
• förbättrad tillgänglighet (förebyggande av restnoteringar)
• monitoreringssystem
• lösningar för att förebygga infektioner. 

I den här artikeln diskuteras utmaningarna att utveckla lösningar för varje innovationsområde samt Sveriges och svenska läkares roll för att ta fram och införa specifika innovationer inom dessa sex områden. 

Sjukdomsbördan

Antibiotikaresistens betraktas av WHO som ett av vår tids allvarligaste hälsohot [1] och ses av FN och OECD m fl som ett växande hinder mot ekonomisk och samhällelig utveckling [2, 3]. Enligt en undersökning av det europeiska smittskyddsinstitutet ECDC (­European Centre for Disease Prevention and Control) drabbades 2015 ca 700 000 européer av infektioner orsakade av antibiotikaresistenta bakterier, och 30 000 avled som en direkt följd av dessa infektioner [4]. 

Även om Sverige har drabbats av antibiotikaresistenta bakterier i betydligt mindre omfattning än länder i södra och östra Europa har problemen ökat även här [5]. Resistenta bakterier kan spridas snabbt inom sjukvården och genom resor till länder med hög förekomst av antibiotikaresistenta bakterier. Enligt en studie omfattande svenskar som reste utanför Norden smittades i genomsnitt 30 procent av ESBL-bildande (extended-spectrum beta-lactamases) bakterier, dvs resistenta tarmbakterier. Högst risk förelåg vid resa till Indien, där 4 av 5 svenskar blev koloniserade med ESBL-bildande bakterier [6]. 

Spädbarn, cancersjuka, intensivvårdspatienter och människor i låginkomstländer är särskilt drabbade av infektioner orsakade av antibiotikaresistenta bakterier. Bakterier har dock inga geografiska gränser, och antibiotikaresistens betraktas därför som ett globalt hälsoproblem [1]. WHO m fl har uppskattat att 700 000 människor per år dör redan i dag på grund av infektioner orsakade av antibiotikaresistenta bakterier, inklusive tuberkelbaciller [7]. Även om det är svårt att beräkna dödligheten i infektioner orsakade av antibiotikaresistenta bakterier [8], förväntas denna dödlighet öka till 10 miljoner fall i världen år 2050 [9-11] om inte samlade åtgärder mot resistensutveckling vidtas. 

De antibiotika som finns i dag är livsnödvändiga och måste användas mer rationellt för bästa kliniska effekt och minsta risk för resistensuppkomst, eftersom det saknas helt nya antibiotika som kan möta det framtida resistenshotet. 

Innovationsområden

Ta fram nya antibiotika. WHO har 2017 identifierat de antibiotikaresistenta bakterier som utgör de största hoten mot global hälsa, baserat på nuvarande och framtida resistensläge [1, 12] (Fakta 1). Listan pekar på tre nivåer av prioritering: akut (critical), hög (high)och medel (medium) och indikerar behovet av nya antibiotika mot dessa bakterier. Bland de substanser som var under klinisk utveckling år 2018 fanns det dock bara en potentiellt ny klass av antibiotika med verkan mot ett av de tre akuta hoten (Pseudomonas aeruginosa) och sex antibiotika med verkan mot två av de sex högprioriterade hoten (Sta­phylococcus ­aureus och Neisseria gonorrhoeae) [13]. 

Utmaningarna att utveckla nya antibiotika är inte enbart vetenskapliga utan också ekonomiska. Även om man skulle lyckas med att ta fram ett nytt antibiotikum bör försäljningen och användningen begränsas för att bromsa resistensutveckling mot detta preparat. Nuvarande affärsmodeller för att stimulera framtagande av nya antibiotika fungerar därmed inte, varför många läkemedelsföretag har slutat att utveckla nya antibiotika [14]. Det behövs ekonomiska incitament som kan skapa lönsamhet för företag som utvecklar nya antibiotika. Exempel på sådana är skattereduktioner, forskningsanslag, etappbelöningar (t ex för fas 1 av klinisk prövning), större fasta årliga betalningar direkt vid marknadslansering (»market entry rewards«) och stöd av »pipelinekoordinatorer« [13, 15]. 

Svensk sjukvård kan också stödja utvecklingen av nya antibiotika genom att delta i kliniska prövningar. Detta arbete har påbörjats, dels genom den europeiska plattformen COMBACTE (Combatting Antibi­ot­­ic Resistance in Europe) (där flera svenska kliniker är medlemmar) [16], dels genom samarbete med globala icke-vinstdrivna antibiotikautvecklare som GARDP (Global Antibiotic Research and Development ­Partnership) [17].

Förbättra existerande och äldre antibiotika. Det finns behov av studier av optimal dosering av befintliga antibiotika. Eftersom patentet gått ut för flertalet nu använda antibiotika marknadsförs de som regel av generikaföretag som inte finansierar kliniska optimeringsstudier. Andra aktörer måste därför finansiera och genomföra dessa studier, som syftar till att bevara effekten av befintliga antibiotika så länge som möjligt. Folkhälsomyndigheten har på regeringens uppdrag tagit fram en prioriteringslista för viktiga kliniska antibiotikastudier [18], vilken uppdaterats under 2019. Syftet är att i randomiserade kontrollerade studier identifiera optimal dosering och behandlingstid för bästa kliniska effekt med minsta risk för resistensutveckling och biverkningar.

För äldre antibiotika har tidigare av Läkemedelsverket godkänd doseringsstrategi ofta ändrats baserat på nya teoretiska och experimentella rön som behöver bekräftas i kliniska studier. Dessutom saknas ofta studier av äldre antibiotika när det gäller nya, tidigare ej godkända behandlingsindikationer samt kombinationsbehandling, vilken ofta är nödvändig vid behandling av resistenta bakterier. 

Det finns många studier av den här typen som är direkt nödvändiga och där svenska läkare skulle kunna engageras direkt. Folkhälsomyndigheten har varit den drivande aktören bakom två kliniska studier: en studie som visat att halverad penicillinkur vid halsfluss ger likvärdig effekt [19] och en pågående jämförelse av två olika behandlingar av febril urinvägsinfektion [20]. Utmaningen är dock att resurserna för att finansiera och genomföra sådana studier är begränsade, inte minst på grund av vårdplatsbrist [21].

Optimera användning av alla antibiotika. Rationell användning av antibiotika syftar till att de ska kunna vara effektiva så länge som möjligt. En svårighet är dock att det delvis saknas evidensbaserade riktlinjer för hur antibiotika bäst ska användas för att undvika resistensutveckling. Det övergripande målet är att minska behovet och förskrivningen av antibiotika utan att utsätta patienten för risk, dvs behandla rätt patient med rätt antibiotika i rätt dosering. Detta omfattar både tekniska lösningar såsom snabbdiagnostik­verktyg och nya rutiner hos vårdgivare inklusive införande av antibiotikaronder [22] och antibiotika-/Stramaansvariga läkare och apotekare på kliniknivå.

Utmaningen med dessa typer av innovationer är att de kräver omfattande förändringar i vårdgivarnas organisationer och processer. Detta innebär kostnader vilkas fördelar uppstår långt från den aktör som bär kostnaden [23]. Dessutom innebär införande av snabbdiagnostik ökade kostnader. Självfallet har svensk sjukvårdspersonal en central roll i detta innovationsområde: t ex har EUCAST:s (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) referenslaboratorium i Växjö utvecklat en metod som minskar tiden för resistensbestämning vid sepsis från 2 dygn till 4–8 timmar [24]. Det finns även molekylärbiologiska snabbmetoder tillgängliga, som dock inte används eftersom det saknas studier som visar på kostnadseffektivitet i länder som Sverige med låg frekvens av antibiotikaresistenta bakterier. 

Förbättra tillgången till alla antibiotika. Bristande tillgång till existerande antibiotika är ett växan­de problem och tvingar vården att använda sig av mindre passande preparat med sämre ­behandlingsresultat, fler biverkningar och ökad resistensutveckling. Tillgängligheten har länge varit ett problem i låginkomstländer, men brister drabbar även Sverige där antibiotika nu är de mest restnoterade läkemedlen [25]. Bristerna gäller framför allt äldre antibiotika, där leverantörerna har så pass dålig lönsamhet att de i allt högre utsträckning drar tillbaka produkter från marknaden och det uppstår bristsituationer. 

Tillgängligheten kan förbättras genom process­innovationer som förstärker leveranskedjor och ändrar inköpsprocesser samt nya ersättningsmodeller som ger leverantörer bättre lönsamhet. Utmaningen är att det är svårt att skapa transparens kring leve­rans­kedjor, eftersom denna information betraktas som konfidentiell. Samtidigt saknar leverantörer och vården öppna kommunikationsvägar på grund av regelverket för upphandling och jävsrisken. Svenska läkare, sjukvårdshuvudmän, specialistföreningar, Strama och Svenska läkaresällskapets referensgrupp för antibiotikafrågor (RAF) kan genom att tydligt specificera antibiotikabehovet i svensk sjukvård skapa förutsättningar för en nationell prioritering av tillgång till essentiella antibiotika och underlätta arbetet för upphandling. 

Vidare kan sjukvårdsregionerna bättre stödja varandra och samarbeta med myndigheter, specialistföreningar, Strama och RAF i valet av alternativpreparat vid restnoteringar.

Utöka monitorering. En kontinuerlig global övervakning av bakteriella infektioner orsakade av känsliga och antibiotikaresistenta patogener är ett viktigt steg genom att definiera dels vilka nya antibiotika som behöver utvecklas, dels vilka av de äldre antibiotikumen som behöver tillgängliggöras globalt. I Sverige och Europa kartlägger Folkhälsomyndigheten genom Swedres (Swedish Antibiotic Utilisation and Resist­ance in ­Human Medicine) [5] och ECDC genom EARS-Net (European Antimicrobial Resistance ­Surveillance Network) [26] förekomst av antibiotikaresistens. De flesta länder har liknande organisationer, men i låg- och medelinkomstländer saknas ofta resurser för detta arbete. WHO verkar för att alla länder ska ha en arbetsplan mot antibiotikaresistens och stödjer även praktiskt uppbyggnaden av nationell resistensövervakning. 

Monitorering av infektioner orsakade av antibiotikaresistenta bakterier, enligt WHO:s prioriteringslista [1, 12], är väsentlig för att spåra såväl lokala, regionala och nationella som globala utbrott. Effektiv monitorering kräver materiella innovationer inom diagnostik och IT samt nya rutiner för provtagning, databehandling och nationell och internationell koordinering och informationsspridning. 

En utmaning inom detta område handlar om hur man ska kartlägga varje behandlingsmisslyckande orsakat av antibiotikaresistenta bakterier för att sedan kunna förbättra behandlingsrekommendationer. GLASS (Global Antimicrobial Surveillance System) [27] är ett globalt övervakningssystem, byggt inom WHO, där Folkhälsomyndigheten utgör en viktig nod, men det saknas koppling till enskild patient. ECDC:s övervakning omfattar också aggregerade data men inkluderar såväl resistens i blododlingar (EARS-Net [26]) som vårdrelaterade infektioner orsakade av antibiotikaresistenta bakterier (PPS-HAI [Point prevalence survey of healthcare-associated infections] [28]) och antibiotikaanvändning (ESAC-Net [European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network] [29]). 

Förebygga infektioner. Prevention av bakteriella infektioner genom vaccinationer och andra åtgärder är viktig för att minska antibiotikabehovet och därmed resistensutvecklingen. Investeringar i den basala infra­strukturen behövs också för att kunna förebygga bakteriella infektioner: alla människor måste ha tillgång till rent vatten, effektiv avloppsrening och säker livsmedelsproduktion och -distribution. Ökad vaccintäckning, inte bara mot bakteriella infektioner utan också mot virus, t ex influensa och mässlingen, minskar risken för efterföljande bakteriella infektioner hos den enskilde. 

Processinnovationer i vården innefattar både smartare och effektivare rutiner för vårdhygien samt mer komplexa omorganisationer av patientflöden och förbättringar av biomaterial med minskad risk för biomaterialassocierade infektioner. Utmaningar med alla dessa innovationer är att de kräver betydande investeringar i grundläggande infrastrukturer, vaccin­utveckling, styrsystem för vården och även medicintekniska innovationer. Sverige är ett av de länder som har lägst antal vårdplatser: bara 2,3 sängar per 1 000 invånare enligt OECD [21]. För att minimera risken att antibiotikaresistenta bakterier sprids kommer sjukhus att behöva byggas ut med fler vårdplatser, inklusive isoleringsrum, och omorganiseras för t ex kohortvård. 

Plattformar för samverkan

Antibiotikaresistens är ett komplext problem vars lösning inte enbart handlar om att ta fram nya antibiotika, utan det kräver en minst lika komplex förändring av det system som omgärdar antibiotikaanvändning, inklusive när, hur och varför vi använder antibiotika. Värdet av antibiotika kan bevaras för framtiden genom nya behandlingsmetoder, som kan minska användning av antibiotika. 

Med de sex innovationsområden som diskuterats här har vi enbart fokuserat på humanhälsan, men antibiotikaresistens är ett problem som berör naturen, djuren och hela samhället. »One health« innebär restriktiv antibiotikaanvändning även inom jordbruket och för djur samt förbättrade system för att undvika att antibiotika släpps ut i miljön [30].

Vi har här identifierat tekniska såväl som processuella och organisatoriska innovationer som en väg för att motverka antibiotikaresistens. Men detta kommer inte att vara tillräckligt – det kommer också att krävas systeminnovationer för att förändra hur de olika bitarna av det stora pusslet kopplas ihop. Sådana in­novationer omfattar nya samverkansplattformar och andra verktyg för att bättre koordinera samtliga involverade aktörers ansträngningar. Svensk sjukvård har självklart en central roll i dessa systeminnovationer, och det behövs lösningar där nyckelaktörer från akademi, industri, myndigheter och vård kan samverka över institutionella gränser. 

I Sverige har vi börjat skapa sådana samverkansplattformar i Platinea (Plattform för in­novation av ­existerande antibiotika), som verkar för förbättrad användning och tillgänglighet av antibiotika (Fakta 2), och SPIRHA (Svenskt program för in­novation för rationell och hållbar antibiotikatillgång); båda dessa initiativ stöds i dag av Vinnova. 

Utmaningen med samverkansplattformar är att skapa en permanent förändring i systemets övergripande struktur och i de olika organisationernas beteende. Detta kräver exempelvis särskilt implementeringsstöd, inklusive monitorering, incitament och and­ra interventioner för att integrera plattformens nya evidens i vårdenheters vardagsarbete eller för att införa nya affärsmodeller hos kommersiella aktörer.

Läs även författarintervjun med Enrico Baraldi