Tomas Ekström är en av pionjärerna för epigenetisk forskning i Sverige, och han tvekar inte om forskningsområdets betydelse.
– Att både arv och miljö är viktiga för utvecklingen av många sjukdomar har man vetat länge, säger han. Men hur ser samspelet mellan dem ut? Den nya kunskapen om epigenetiska mekanismer har gett oss ett molekylärt handtag för att studera just detta.
– På så sätt kan epigenetiken ses som länken mellan arv och miljö. De epigenetiska mekanismerna är genernas fönster mot omvärlden.
Tomas Ekström är professor i molekylär cellbiologi vid Karolinska institutet i Solna och forskar framförallt om epigenetik i samband med cancer. Forskningen om epigenetik och cancer tog fart på allvar i världen mot slutet av 1990-talet, och fortfarande är cancer den sjukdomsgrupp som dominerar inom epigenetisk forskning.

Bakom denna forskning ligger upptäckter av grundläggande epigenetiska mekanismer. En människa har nästan 30000 gener, och i var och en av hennes cellkärnor finns samma DNA. Men det är inte samma gener som är aktiva i, exempelvis, en nervcell som i en muskelcell.
De epigenetiska mekanismerna är kemiska markörer som styr genuttrycket, alltså vilka gener som ska slås av och på. Därmed påverkar de bildningen av olika organ i kroppen och har också stor betydelse för utvecklingen av olika egenskaper och sjukdomar.

Epigenetiska förändringar innebär alltså att genernas uttryck förändras, trots att själva DNA-sekvensen är intakt. Det finns flera mekanismer för detta. Mest känd och studerad är DNA-metylering, som innebär att metylgrupper fäster direkt på DNA-strängen – resultatet blir vanligen att en närliggande gen tystas. Andra mekanismer är bland annat olika former av histonmodifieringar, alltså förändringar av de proteiner som DNA-strängen är lindade runt, något som gör olika gener mer eller mindre åtkomliga.
Tomas Ekström och hans forskargrupp riktar in en stor del av sin forskning på glio-blastom, en mycket elakartad typ av hjärntumör, där överlevnaden i dag normalt bara är ett år efter diagnos och behandling. De arbetar längs flera olika spår för att med hjälp av epigenetiska mekanismer få fram bättre behandlingsmetoder.
De använder sig bland annat av så kallade HDAC(histondeacetylas)-hämmare, en typ av epigenetiska läkemedel som kan bekämpa cancerceller genom att förändra genuttrycket. Ett spår är att använda HDAC-hämmare i kombinationsterapi för att förstärka effekten av cancerläkemedel som används redan i dag, ett annat att använda dem för att förstärka effekten av genterapi.

Genom samarbete med ett danskt biotekföretag har de tillgång till neuronala stamceller som laddats med genen för enzymet tymidinkinas, som kommer från tomatplantan. När dessa sprutas in vid tumören tillsammans med prekursorn AZT, omvandlar enzymet AZT till ett cellgift som bekämpar cancercellerna. Så långt genterapi.
– Lägger man till HDAC-hämmare kan denna genterapi bli mer effektiv, säger Tomas Ekström. Genom att modifiera histonerna påverkar HDAC-hämmaren uttrycket av konnexiner – proteiner som bygger upp så kallade gap junctions, ett slags kommunikationskanaler mellan cellerna. På så sätt kan den förbättra kommunikationen och få fler stamceller att vandra ut bland tumörcellerna (Experimental Cell Research 2007; 313:2958-67).
– Resultaten hittills ser lovande ut, och kliniska försök på människor kan förhoppningsvis komma igång nästa år.

Parallellt med att utveckla nya behandlingsmetoder studerar Tomas Ekströms forskargrupp också hur glioblastom uppstår. Alla som har glioblastom har också en aktiv infektion av ett vanligt virus, cytomegalovirus (CMV), men man vet ännu inte säkert vad som är orsak och verkan.
– Vi har upptäckt att CMV påverkar DNA-metyleringen i cellerna, och alltså har epigenetiska effekter, säger Tomas Ekström. En möjlighet är att viruset därigenom gör cellerna mer benägna att omvandlas till cancerceller. I så fall är det ett exempel på interaktion mellan miljö och gener – via epigenetik.

Om man söker i PubMed på »cancer« och »DNA-methylation« får man upp omkring 10000 artiklar, varav hälften har publicerats de senaste fem åren. Det ger en bild av forskningsområdets omfattning och snabba tillväxt. Att just cancer dominerar har historiska orsaker, säger Tomas Ekström:
– Hittills är det utvecklingsbiologer och cancerfolk som har drivit epigenetikforskningen framåt. Forskningen inom andra sjukdomsområden ligger långt efter.
Det betyder däremot inte att epigenetiken skulle vara speciellt viktig just vid cancersjukdomar, understryker han. Traditionellt har ju cancer snarare karaktäriserats utifrån tydliga genetiska förändringar, i form av mutationer. Men nu har forskarna också hittat epigenetiska förändringar i samband med en rad olika cancerformer. Några ledande epigenetiker, bland dem svensken Rolf Ohlsson, har till och med lanserat teorin att alla former av cancer startar med epigenetiska förändringar i stamcellerna.
Det är emellertid minst lika viktigt att skaffa sig ett epigenetiskt perspektiv på exempelvis hjärt- och kärlsjukdomar, reumatiska sjukdomar eller diabetes, säger Tomas Ekström:
– Sjukdomar som dessa påverkas ju både av gener och av livsstil. Och talar man om livsstil måste man tala om epigenetik – det är ju via epigenetiska mekanismer som olika livsstilsfaktorer kan påverka hur generna arbetar.

När man söker på »diabetes« och »DNA-methylation« i PubMed hittar man i dag bara omkring 130 artiklar. Tre av dem, samtliga originalstudier, har svenska Charlotte Ling som huvudförfattare.
– När det gäller typ 2-diabetes och epigenetik ligger vi faktiskt i forskningens frontlinje i världen, säger Charlotte Ling, som är forskarassistent och arbetar på LUDC, Lunds universitets diabetescenter.
Hennes intresse för epigenetik väcktes när hon blev tillfrågad om att medverka i en spansk tvillingstudie, som publicerades 2005 och blev mycket uppmärksammad. I par av enäggstvillingar har ju båda tvillingarna samma uppsättning gener, men studien visar att genuttrycken skiljer sig mer och mer ju äldre tvillingarna blir. Allra störst epigenetiska skillnader hittade forskarna inom tvillingpar som levt länge åtskilda och hade olika livserfarenheter.

Det här stimulerade Charlotte Ling att börja leta efter epigenetiska faktorer i typ 2-diabetes, en sjukdom där man vet att både arv och livsstil påverkar risken att drabbas. De tre publicerade studierna handlar om tre olika kandidatgener för typ 2-diabetes. Två av dessa gener uttrycks i musklerna och har betydelse för förbränningen av socker och fett, den tredje uttrycks i bukspottkörteln och påverkar bland annat insulinfrisättningen (Journal of Clinical Investigation 2007; 117:3427-35).
I samtliga fall fann hon att epigenetiska faktorer spelar in, bland annat genom att personer med riskvarianter av generna är mer utsatta för DNA-metylering när de blir äldre, vilket gör att genen ifråga fungerar sämre.
Detta är emellertid bara början. Charlotte Ling och hennes medarbetare arbetar nu med flera nya studier, där de direkt undersöker olika livsstilsfaktorer som man vet har betydelse för risken att drabbas av typ 2-diabetes.

I en studie tar de prov på muskel- och fettvävnad på en grupp försökspersoner före och efter ett halvårs träning, för att undersöka hur träningen påverkar DNA-metyleringen. I andra studier undersöker de hur DNA-metyleringen påverkas av diabetesläkemedel och av fet mat.
På längre sikt vill hon också studera hur förhållanden under fosterlivet påverkar bar-nens epigenetiska mönster, och därmed kanske risken att de drabbas av typ 2-diabetes senare i livet.

Charlotte Ling hoppas att hennes forskning kommer att leda fram till nya läkemedel mot typ 2-diabetes:
– Epigenetiska läkemedel används redan mot cancer, och det kommer säkert sådana mot diabetes också. Men bättre kunskap om mekanismerna bakom typ 2-diabetes kommer också att göra oss skickligare i att använda andra behandlingsmetoder, som kost och motion, och att anpassa behandlingsstrategin till varje patients behov.

Läs även i detta nummer:
Kosttillskott ändrade genuttrycket hos möss

Kan de epigenetiska förändringarna gå i arv?

Fakta/Epigenitik

* Begreppet epigenetik står för egenskaper av arvsmassan som inte direkt kan förklaras av själva DNA-sekvensen. Epigenetiska mekanismer styr var, när och hur olika gener är aktiva. Epigenetiska förändringar är bestående i den meningen att de hänger med genom celldelningarna, men till skillnad mot genetiska mutationer är de inte oåterkalleliga utan kan påverkas.
*Det finns flera olika mekanismer för epigenetisk styrning. Mest känd är DNA-metylering, som innebär att metylgrupper (en kolatom och tre väteatomer) hängs på en av DNA-strängens baser, cytosin, något som brukar leda till att närliggande gener tystas. Olika typer av histonmodifieringar förändrar i stället de proteiner som DNA-strängen är lindade runt och påverkar därmed hur lättåtkomliga olika gener är. Histonerna kan modifieras via bland annat acetylering, metylering eller fosforylering. Epigenetisk styrning kan också ske på andra sätt, bland annat via mikro-RNA.


Tomas Ekström, professor i molekylär cellbiologi vid Karolinska institutet i Solna framför ett FCS (fluorescence correlation spectroscope) som forskarna använder bland annat för att studera protein–protein-interaktioner i levande celler i realtid. Bilden på skärmen föreställer dock färgning av kalciumjoner i medulloblastomceller som behandlats med en speciell kombination av anticancerläkemedel och ett epigenetiskt läkemedel.