Kan man lita på kliniska studier?

Den stora frågan efter alla avslöjanden är om det går att lita på publicerade kliniska studier.
– När man läser en publicerad studie bör man definitivt gå tillbaka till protokollet och jämföra att författarna presenterar resultat i enlighet med vad som är sagt i protokollet.
Det säger Björn Beermann, professor på Läkemedelsverket. Han har ägnat många år åt att följa och granska klinisk forskning och hur den presenteras. Han menar att det inte går att lita på en publicerad studie rakt upp och ner, utan resultat, upplägg och rapportering måste dubbelkontrolleras.
Björn Beermann gör en tydlig skillnad mellan själva forskningen och den publicerade presentationen av forskningsresultatet, som är det som de flesta ser.
– Studierna är det oftast inget större fel på. Problemet är att man dubbelpublicerar positiva studier och låter bli att publicera negativa, byter primära effektmått eller döper om analyser så att de ser bättre ut. Det är den vilseledande publiceringen som är det stora problemet, säger han.

För fem år sedan publicerade han och några kollegor på Läkemedelsverket en undersökning av drygt 40 studier på SSRI-läkemedel som lämnats in till myndigheten i samband med ansökning om godkännande. Det visade sig att de studier som kunde visa att läkemedlet var bättre än placebo var publicerade i betydligt högre utsträckning än de som inte visade någon skillnad mot placebo.
– Det är ungefär tre gånger så stor sannolikhet att en positiv studie publiceras som en negativ, säger han.
Detta kallas »publication bias« och innebär att studier som visar att ett medel har effekt publiceras i högre utsträckning än studier som inte visar det.
Året efter kunde läkare knutna till det internationella nätverket Cochrane Collaboration visa att bland 120 publicerade studier var den primära effektvariabeln utbytt eller förändrad i förhållande till vad som hade angivits till etikkommittén i drygt 60 procent av fallen.
Det har alltså funnits signaler på att allt inte står rätt till med de publicerade kliniska studierna under ett antal år. Men i år har frågan formligen exploderat på grund av ett stort antal publicerade studier som beskriver och kvantifierar problemen (se faktaruta »Avslöjanden i korthet«, på nästa uppslag).
Publiceringarna har fått både nuvarande och före detta chefredaktörer för internationella medicinska tidskrifter att skriva osande ledare och kommentarer kring läkemedelsindustrins inblandning i den kliniska forskningen, som de menar har resulterat i att hela forskningens trovärdighet kan ifrågasättas.
JAMAs chefredaktör Catherine DeAngelis skriver till exempel i en ledare i april att den medicinska professionen och forskningen har översvämmats av läkemedelsföretagens inflytande och att det är dags att sätta stopp nu. Hon menar att de vinstdrivande företagens manipulerande av studier och felaktiga redovisande av studieresultat endast är möjligt på grund av att forskare, redaktörer, granskare och myndigheter aktivt samarbetar med företagen. Hon föreslår därefter elva programpunkter för att minska företagens möjligheter att manipulera medicinsk forskning.
Marcia Angell, tidigare chefredaktör för New England Journal of Medicine, menar efter 20 år på tidskriften att det inte längre går att lita på publicerade företagssponsrade vetenskapliga artiklar för information om läkemedels effekter och bieffekter. Hon skriver i en kommentar i JAMA i september att det enda som riktigt går att lita på är att effekten av läkemedel som beskrivs i företagssponsrade studier sannolikt är betydligt lägre än vad som framgår av artiklarna.

Vid ett seminarium i Stockholm i oktober anordnat av Karolinska institutet kring behovet av kliniska prövningsregister uttrycker Nina Rehnqvist, ordförande för Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, sin oro över situationen.
– Jag uppfattar nu att vi är i en punkt där forskningen överhuvudtaget kan bli ifrågasatt om vi inte sköter oss, säger hon.
För svenska SBU, som har till uppgift att göra meta-analyser av vetenskapliga studier inom olika områden, är det av yttersta vikt att både positiva och negativa studier finns tillgängliga.
– Publication bias är vårt stora problem, eftersom vi måste förlita oss till det som är publicerat och inte har tillgång till det som är opublicerat, säger Nina Rehnqvist.
– Det leder till att det blir en övertolkning av positiva resultat. Vi har inte varit riktigt uppmärksamma på detta förrän nu på sista tiden, säger hon.
På SBU upplevs det som otillfredsställande att inte ha alla fakta på bordet. Men det försöker man råda bot på.
– Efter att ha läst det som har publicerats i år om detta blir man ju lite nervös. Så vi har tänkt utöka vårt samarbete med Läkemedelsverket i de här frågorna, säger Måns Rosén, direktör för SBU.
Samarbetsplanerna bekräftas av Björn Beermann på Läkemedelsverket. De är ännu på skiss-stadiet och det finns en del frågetecken att räta ut, framför allt kring sekretessfrågor. Men i grunden handlar det om att ge SBU möjligheten att ta del av opublicerade studier inlämnade till myndigheten för att kunna göra mer korrekta analyser.

I USA har samhället gått en annan väg för att komma till rätta med problemet med publication bias. I slutet av september i år infördes en ny amerikansk lag. Den innebär att resultaten av alla kliniska läkemedelsstudier måste publiceras i en offentlig databas senast ett år efter att den kliniska delen av studien har avslutats. För den som inte följer lagen väntar bötesbelopp på upp till 10000 dollar, eller cirka 70000 kr, per dag efter att tidsfristen löpt ut.
– Jag tycker att det är tråkigt om det ska behövas en sådan piska, säger Björn Beermann. Eftersom det strider mot alla etikregelverk och allmänt sunt förnuft att bete sig på det här viset.
Men han medger samtidigt att den amerikanska lagstiftningen sannolikt kommer att förbättra situationen när det gäller publication bias på ett sätt som också vi i Europa kommer att dra nytta av.
Varken Björn Beermann eller Nina Rehnqvist är förvånade över att många artiklar som beskriver företagssponsrade kliniska studier egentligen är spökskrivna av läkemedelsföretagens personal eller av särskilda skrivbyråer på deras uppdrag.

I en intervju i Lakartidningen.se tidigare i år [1], berättar Richard Bergström, vd för Läkemedelsindustriföreningen, LIF, att spökskrivandet också är en etablerad arbetsmetod hos läkemedelsföretagen.
Men att företagen använder det informationsövertag som spökskrivandet skapar för att manipulera originaldata och gömma undan obehagliga fakta, som i fallet med Merck & Co och deras smärtläkemedel Vioxx (rofecoxib), är mera svårsmält för både Läkemedelsverket och SBU.
– I fallet med rofecoxib förstår jag inte hur man kunde göra en sådan sak, säger Björn Beermann.
– Författarna till en vetenskaplig artikel har ett väldigt ansvar att de ska ha satt sig in i materialet och sett originaldata innan de skriver på, men det har de uppenbarligen inte gjort, fortsätter han.
Och ett sådant agerande är svårt att komma åt.
– Det är ett verkligt problem när företaget manipulerar data innan huvudförfattarna får se manus. Då vet jag inte vad man ska göra åt det. Det är ju snudd på bedrägeri, säger Måns Rosén på SBU.

Hur ska en enskild kliniker kunna få någon rätsida i denna djungel av manipulation, utbytta effektparametrar och undangömda studier? Hur ska en läkare kunna bedöma nyttan och riskerna med ett läkemedel utifrån de studier som publiceras i de vetenskapliga tidskrifterna eller presenteras av läkemedelsföretagens konsulenter?
– Det är väldigt svårt för en enskild läkare att se hur effekt- och biverkningsprofilen verkligen ser ut för ett läkemedel, säger Björn Beermann.
Hans råd är att alltid läsa det europeiska läkemedelsverket EMEAs dokument European Public Assessment Report, EPAR, som görs för alla centralt godkända läkemedel och som går att ladda ned från deras webbplats. På samma sätt bör de monografier som Läkemedelsverket själva ger ut om de medel de godkänner användas i värderingen.
– Dessa dokument ger en objektiv och bra information om de studier som finns, både publicerade och opublicerade, säger han.
– Att bara titta på Fass-text och publicerade artiklar kan ge en bild som är snedvriden. Man kan få en överdriven tro på effektstorleken och man kan få en uppfattning att läkemedlen har färre risker än de i själva verket har, säger han.

Illustration: Pia Koskela

Hur ska man kunna bedöma nytta och risk med ett läkemedel om man inte kan lita på publicerade studier? Att till exempel läsa EMEAs dokument är ett råd från Läkemedelsverkets Björn Beermann.