»Biologiska läkemedel inte farligare än andra«

Biologiska läkemedel ger inte fler biverkningar än and­ra läkemedel, menar Läkemedelsverket. Detta trots att myndigheterna har tvingats varna för nya och okända biverkningar hos närmare vart fjärde biologiskt läkemedel som godkänts i Europa och USA.

I höstas publicerade en holländsk forskargrupp en studie i JAMA som visade att närmare var fjärde av de 174 biologiska läkemedel som godkänts inom EU och i USA mellan januari 1995 och juni 2007 hade blivit föremål för nya biverkningsvarningar från myndigheterna efter godkännandet [1]. Det handlade främst om brev som varnade för nya biverkningar riktade direkt till hälso- och sjukvårdspersonal och så kallade »black box warnings« i produktinformationen. Inga läke­medel hade då dragits in av säkerhetsskäl.
Nyligen drogs dock det biologiska psoriasismedlet efalizumab (Raptiva) in inom EU, delvis av säkerhetsskäl.

Trots denna alarmerande statistik uppfattas ändå inte biologiska läkemedel som mer riskfyllda än andra läkemedel av det svenska Läkemedelsverket.
– Nej, det kan man inte säga generellt, säger Peter Stjärnkvist, farmacie doktor och utredare inom farmaci och bioteknologi vid Läkemedelsverket.
– Visserligen finns det vissa biologiska läkemedel som antikroppar som ingriper i immunologiska processer där man inte har full kunskap, så på det sättet kan det hända saker som är helt oväntade, som i fallet med TGN1412 i England för några år sedan. Men när det gäller vacciner kan man ju inte påstå att man förväntar sig mer biverkningar för dem än för andra läkemedel, säger han.

Biologiska läkemedel är egentligen en ganska brokig samling som innefattar allt ifrån gamla vacciner och läke­medel utvunna ur humant blod och plasma till högteknologiska produkter framställda med rekombinant DNA-teknik och monoklonala antikroppar. Biologiska läkemedel måste ha ett naturligt ursprung eller en naturlig tillverkningsmetod, men det innebär inte att alla läkemedel med naturligt ursprung klassas som biologiska. I definitionen anges nämligen att det även måste till »en kombination av fysiologiska, kemiska och biologiska test tillsammans med kontroll över produktionsprocessen för att karaktärisera och bestämma dess kvalitet«.
– Det innebär att vissa läke­medel som har biologiskt ursprung ändå inte är biologiska läkemedel; till exempel kan en del vitaminer, antibiotika och polysackarider ha biologiskt ursprung, men de räknas som så enkla produkter att de inte räknas som biologiska läkemedel, säger Peter Stjärnkvist.
Biologiska läkemedel måste alltså vara så stora och komplicerade molekyler att de inte går att bestämma till fullo med dagens analys­metoder.
– Det räcker inte med att göra en kontroll av slutprodukten utan man måste också ha kontroll över hela tillverkningsprocessen. Processen är en del av produkten, säger Peter Stjärnkvist.

Den juridiska definitionen av biologiska läkemedel som nu används kom till så sent som 2001. Orsaken var en kombination av säkerhetstänkande och ett behov av att undanta de nyare biologiska läkemedlen ifrån den gällande generikalagstiftningen eftersom några produkters patent höll på att gå ut. Det är inte möjligt att göra generika på biologiska läkemedel efter­som de inte går att bestämma till fullo. I stället finns möjligheten att göra så kallade biosimilars (se Läkartidningen nr 23/2009 [2,3], som har ett något annorlunda regelverk.
De nyare biologiska läkemedlen måste godkännas via den så kallade centrala proceduren vid det europeiska läkemedelsverket EMEA.
– Det gäller alla läkemedel som produceras med rekombinant DNA-teknik och alla läkemedel som är mono­klonala antikroppar, säger Peter Stjärnkvist.
Att de biologiska läkemedlen i så hög utsträckning förekommit i säkerhetssammanhang efter godkännande förklarar han med att biologiska läkemedel oftare är helt nya läkemedel med en helt ny mekanism. De holländska forskarna konstaterar också att de biologiska läkemedel som var först i sin klass omfattades av säkerhetsvarningar i högre utsträckning än de övriga.
– Som med alla nya läke­medel så vet man inte den fulla säkerhetsprofilen förr­än man har haft dem på marknaden ett tag, säger Peter Stjärnkvist.
Förutom detta finns det en risk med alla stora molekyler att de uppfattas som främmande av kroppens immunförsvar.
– Det finns potentiella immunogenicitetsproblem med alla stora molekyler och det är något som skiljer biologiska läkemedel från andra läkemedel, säger Peter Stjärnkvist.

Nils Feltelius, docent i reumatologi och specialistläkare vid Läkemedelsverkets enhet för läkemedelssäkerhet, menar till och med att de biologiska läkemedlen skulle kunna innebära en lägre risk för biverkningar eftersom de är mer målstyrda än traditionella läkemedel, som kan påverka flera olika organsy­stem.
– Med den riktade terapi som vi har nu så blockerar man bara TNF eller IL-1 eller liknande molekyler, vilket innebär att man kan få färre biverkningar, men å andra sidan måste dosen anpassas så att man inte får andra bi­effekter, säger han.
Han tar som exempel den ökade risken för tuberkulos vid behandling med TNF-alfa-hämmare.
– Men det var en förutsägbar risk med den kännedom man har om verkningsmekanismen hos läkemedlet och TNF-alfas betydelse för att hindra aktivering av tuberkulos, säger han.

Ett osäkerhetsmoment för många av de nya biologiska läkemedlen är dock långtidseffekterna.
– Vi har ju inte kunskap om vad som händer om man under lång tid undertrycker en viktig cytokin. De långsiktiga riskerna är i princip okända, säger Nils Feltelius.
Därför har EMEA ställt krav på uppföljning efter godkännandet. Nils Feltelius har varit med och byggt upp det svenska reumatikerregistret ARTIS (Anti-Rheumatic Therapies In Sweden), som följer alla svenska reumatiker som får eller har fått behandling med biologiska läkemedel. Det innehåller över 14 000 patienter och över 22 000 behandlingar med biologiska läkemedel.
Och kontrollen från myndigheter och tillverkare över alla behandlingar förbättrar också säkerhetsläget, menar han.
– I och med att vi har byggt upp det här systemet har vi en bättre kontroll. Behandlingarna ges på en enda vårdnivå, vi har ett gemensamt rapporteringssystem och utbyter erfarenheter vilket alltihop minskar risken, säger Nils Feltelius.