Långtidseffekterna börjar klarna

Det är nu tio år sedan de förs­ta biologiska läkemedlen introducerades inom reumatologin. Det var de två TNF-alfa-hämmarna infliximab (Remicade) och etanercept (Enbrel) som kom nästan samtidigt 1999. I ett slag förändrades reumatologin från att ha varit en specialitet med relativt lite att erbjuda sina patienter i form av lindring och bot till att bli det hetaste av det heta. Många spaltkilometer skrevs om de närmast mirakulösa medicinerna som fick reumatiker att efter en kort behandling ta sin säng och gå – patienter vittnade om hur de reste sig från sina rullstolar och kunde leva ett fullt normalt liv igen.

I dag ligger Enbrel och Remi­cade på plats ett och två på den svenska försäljningslistan, tätt följda av en tredje TNF-alfa-hämmare – ett tredje biologiskt läkemedel – adalimumab (Humira). Tillsammans förskrevs dessa tre reumatologiska och biologiska läkemedel förra året för över 1,5 miljarder kronor bara i Sverige – de är de biologiska läkemedlens superstjärnor.
Men håller de vad de lovade, med tio års erfarenhet i klinisk användning?
Vilka är långtidseffekterna och -riskerna?
Det var frågor som försökte besvaras av världens ledande reumatologer vid den årliga EULAR-kon­ferensen i Köpenhamn i juni i år.
– Jag minns när jag började intressera mig för reumatoid artrit som medicinarstudent. Då kom patienterna in i rullstol och på kryckor. I dag är det ganska ovanligt. Så jag tror verkligen att vi har uppnått något med vår behandling, säger Gerd Rüdiger Burmester, professor i reumatologi vid Charité Universitätsmedizin i Berlin, Tyskland.
Han visar sedan en mängd data, i huvudsak hämtade från den tyska så kallade kärndokumentationen, ett tyskt nationellt reumatologi-register, som visar att förbättringar i patienternas hälsostatus sammanfaller väldigt väl med introduktionen av TNF-alfa-hämmarna.
– Sjukhusinläggningen bland reumatiker har minskat kraftigt från 1995 då nära 15 procent var inlagda till dagens 5 procent, säger Gerd Burmester.

Ett annat tydligt mått är behovet av total ledkirurgi i höft eller knä. Precis som en svensk studie [1] kunde visa redan 2004 kan han redovisa ett minskat behov av led­kirurgi bland Tysklands reumatiker.
– Vi kan se att 1993 genomgick 5–6 procent av reumatikerna totalt ledbyte och 2007 var det 2,6 procent. I princip en minskning med 50 procent, det vill säga samma siffra som visades i den svenska studien, säger han.
Han sammanfattar det tyska forskningsläget kring de biologiska läkemedlens långtidseffekter.
– Generellt kan man säga att det finns klara trender som pekar på att behandling med biologiska läkemedel leder till lägre sjukdomsaktivitet, förbättrad fysisk förmåga, mindre sjukhusinläggningar, färre läkarbesök, mindre sjukfrånvaro, färre ledkirurgier och eventuellt även en lägre mortalitet.
Det sista baserar han på en studie där mortaliteten bland de patienter som behandlats med biologiska läkemedel till och med var lägre än för en normalbefolkning.
– Vi vet ännu inte om detta är en verklig effekt av behandlingen eller en selektionseffekt där dessa patienter har valts ut för att medverka i den kliniska prövningen och är noggrannare övervakade, säger han.

Eftersom reumatiker har en sämre överlevnad jämfört med en normalbefolkning av samma kön och ålder – de har bland annat en klart förhöjd risk att avlida i hjärt–kärlsjukdom – skulle det vara mycket goda nyheter om de nya biologiska läkemedlen även kunde påverka mortaliteten.
Det har kommit vissa signaler som tyder på att behandlingen kan ha sådan effekt, bland annat en svensk studie av Lennart T Jacobsson vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö som presenterades på riksstämman
i höstas [2]. Men Sherine Gabriel, professor i medicin och epidemiologi vid Mayo-kliniken i Minnesota, USA, presenterar statistik som visar att gapet mellan reumatiker och resten av befolkningen snarare har vuxit – inte minskat. Det beror mest på annat än de biologiska läkemedlen.
– Eftersom läkare har blivit bättre på att rädda folk från deras hjärtinfarkter och cancersjukdomar kan vi faktiskt se en ökning av mortalitetsgapet mellan reumatiker och en normalbefolkning där kurvan har sjunkit för normalbefolkningen men förblivit rak för reumatiker, säger hon.
Men hon tänder ändå ett ljus av hopp.
– Fram till 2005 har vi inte kunnat visa att behandlingen har påverkat den sämre överlevnaden hos reumatiker under de senaste 40 åren. Men jag vet att det är intressanta data på gång som kan komma att förändra denna bild, säger hon.

När det gäller långtidsriskerna med de biologiska läkemedlen blir bilden än mer komplex. Sherine Gabriel presenterar en studie som visar en 80-procentig skydds­effekt mot akut hjärtinfarkt bland de reumatiker som behandlades med TNF-alfa-hämmare, men sam­tidigt en annan studie som visar en 60-procentigt ökad risk för hjärtsvikt. På samma sätt visar hon att det finns data som pekar åt olika håll när det gäller cancer.
– Det finns bevis för en ökad risk för många olika cancerformer, men också data som pekar på att risken faktiskt kan vara minskad. När det gäller hjärt–kärlsjukdom är bilden komplex på grund av den inflammatoriska grunden för hjärt–kärlsjukdom. Det kan till och med handla om två effekter. En som minskar risken för framtida hjärthändelser genom en minskad inflammation och en annan som ger en ökad risk samtidigt, säger hon.
Den mesta informationen om de biologiska läkemedlens effekter och bieffekter över tid kommer från olika register eller företagens kliniska studier. Och det är inte tillräckligt, menar Sherine Gabriel.
– Det är svårt att reda ut vad som är vad när det gäller effekterna av biologiska läkemedel. 10–30 procent av reumatikerna behandlas med biologiska läkemedel och det är absolut inga slumpvis valda 10–30 procent utan en selekterad grupp med allvarligare sjukdom. En svårare sjukdom är i sig en riskfaktor för att utveckla en del av de komorbiditeter som vi kan se är vanligare bland dem som behandlas med biologiska läkemedel. Det gör det väldigt svårt att identifiera den verkliga effekten, säger hon.
– För att ta reda på hur det verkligen förhåller sig måste vi konstruera långtidsstudier som har som huvudsyfte att ta reda på långtidssäkerheten hos dessa medel. Det kommer att vara mycket svårt att få fram dem ur de vanliga studierna, säger hon.

Den åsikten delar Johan Askling, forskare vid Karolinska institutet i Stockholm och en av de ansvariga bakom det svenska ARTIS-registret (Anti-Rheumatic Therapies In Sweden).
– Kliniska studier är relativt dåliga källor till kunskap om biverkningar, säger han.
– Många studier misslyckas med att förklara hur biverkningarna var definierade och rapporterade och det begränsar värdet av dem och meta-analyser byggda på dem, säger han.
Men inte heller de nationella långtidsregistren är optimala källor till information, trots att de följer patienterna på ett noggrant sätt, menar han.
– I ARTIS-registret ser man en snabbt avtagande risk för biverkningar med behandling med biologiska läke­medel. Efter en tid är risken lägre i gruppen som får biologiska läkemedel än i gruppen som inte får det. Men samtidigt har hälften av patienterna som startades på någon biologisk behandling fallit bort på fem år, säger han.
– Det är inte självklart att detta betyder att kusten är klar bara man klarar sina förs­ta tre eller sex månader. Det kan också vara så att kärngruppen som behandlas med biologiska läkemedel är mer och mer utarmad på patienter som drabbas av biverkningar, säger Johan Askling.
Precis detta kan ses i det tyska RABBIT-registret (Rheumatoid Arthritis – oBservation of BIologic Therapy) där det kan redovisas en svag ökning av risken för infektion bland de som inte behandlas med biologiska läkemedel utan med andra anti-inflammatoriska läkemedel, så kallade DMARD, från år 1 till år 3. Detta medan de patienter som behandlas med TNF-alfa-hämmare har en högre risk från början som sedan sjunker till lägre nivåer än för övriga år 3.
– Det är mycket mer komplext att analysera ett läkemedels säkerhet än dess effekt. Det finns många biverkningar och många av de viktiga faktorerna förändras över tiden, säger Joachim Listing, läkare vid den epidemiologiska enheten vid Tysklands reumatiska forskningscenter i Berlin.

Han har detaljstuderat vad som händer med patienterna i registret som behandlas med TNF-alfa-hämmare.
Det visar sig att det är en klart högre sannolikhet att de som drabbats av allvarlig infektion under de första sex månaderna hoppar av sin behandling.
– Om man kontrollerar för förändringarna under uppföljningen får man en ungefärligt fördubblad risk för infektioner under det första och andra året och sedan en något lägre risk under det tredje året, säger Joachim Listing.
– Det leder mig till slutsatsen att selektionen över tiden förklarar en stor del av de skillnader som vi ser i registren, säger han.