Redan det allra första Nobelpriset i medicin 1901 gick till immunologisk forskning, och sedan dess har forskningen om kroppens försvar mot infektioner belönats med en lång rad priser. Men trots att immunsystemet har studerats under mer än ett sekel har det länge varit okänt vad som drar i gång immunförsvaret. Vaccintillverkare har till exempel länge varit medvetna om att det inte räcker med ett antigen för att få ett vaccin att fungera bra, det måste dessutom till ett adjuvans. Men vad adjuvans exakt gör har varit oklart.
Den ena halvan av årets medicinpris delas mellan två forskare som visat var startknappen för det medfödda immunförsvaret sitter. Jules Hoffmann upptäckte 1996 att bananflugor med mutationer på den så kallade Toll-genen blev ett lätt byte för svampar och bakterier. Han kunde visa att Toll-genen kodar för en receptor i många av kroppens celler som känner av patogener och triggar i gång det medfödda försvaret. Utan Toll-receptorn slås immunförsvaret inte på, och fienden får fritt fram.
Bruce Beutler upptäckte ett par år senare att möss har en liknande så kallade Toll-lik receptor. När genen slogs ut kunde mössen utsättas för stora doser av lipopolysackarid, som finns i gramnegativa bakteriers yttermembran, utan att drabbas av septisk chock. Även hos däggdjur spelar alltså Toll-lika receptorer en central roll i aktiveringen av immunförsvaret.
Totalt finns hos däggdjur ett drygt tiotal olika Toll-lika receptorer. Receptorerna känner igen övergripande mönster hos molekyler som är gemensamma för stora grupper av patogener. De flesta finns på cellytan, men några finns inne i cellerna. När en molekyl från en patogen, exempelvis virus-DNA, binds aktiveras det medfödda immunförsvaret med dess breda ospecifika immunreaktioner som inflammation och bildning av antibakteriella peptider.
Den andra halvan av årets medicinpris går till Ralph Steinman, för hans upptäckt 1973 av en ny typ av immunceller, dendritcellen. Han visade att de har förmågan att aktivera T-celler, en central del av det förvärvade immunförsvaret. Senare har forskning av Ralph Steinman och andra visat att dendriterna har Toll-lika receptorer på sin yta och att det är när patogener binder till dessa som dendriterna aktiverar kroppens T-celler. Många adjuvans fungerar genom att aktivera dendritcellerna just genom att binda till Toll-lika receptorer. De Toll-lika receptorerna fungerar alltså som en brygga mellan det medfödda och det förvärvade immunförsvaret.
Mutationer i gener som kodar för Toll-lika receptorer kan medföra ökad infektionskänslighet. Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom har också kopplats till vissa genvarianter.
Toll-lika receptorer finns inte bara hos däggdjur och insekter utan liknande receptorer används även av växter i deras försvar mot infektioner. Mycket tyder alltså på att de utgör en urgammal del av det medfödda immunsystemet.
– Det är väldigt kul att just det medfödda immunsystemet fått Nobelpris. Det har tidigare varit lite på undantag, utom kanske de senaste tio åren. Det har funnits i hundratals miljoner och lärt sig skilja på farligt och ofarligt. Det är därför det reagerar mot bakterier och inte mot födoämnen, kommenterar Agnes Wold, professor i klinisk bakteriologi vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet.
Bland de kliniska applikationer årets Nobelpris lett till nämner Agnes Wold TNF-blockad vid reumatoid artrit. Det pågår också kliniska prövningar som rör bland annat vaccin mot hepatit B och C.
Terapeutisk vaccination mot cancer är ett område där det pågår forskning där man försöker öka effekten av vaccinerna med adjuvans som binder till Toll-receptorerna, för att därmed få cancercellerna att framstå som farliga och därmed kickstarta immunförsvaret.
Det är inte första gången forskning om Toll-genen belönas med Nobelpriset. 1995 fick Christiane Nüsslein-Volhard priset för upptäckten av Toll-genens roll för embryonal utveckling. Det var hon som gav genen dess namn, eftersom bananflugor som hade en muterad Toll-gen såg så konstiga ut (»toll« på tyska).
Bilden visar en illustration av dendritceller, en ny celltyp som upptäcktes av Ralph Steinman 1973. På ytan av dendritcellerna finns de så kallade Toll-lika receptorerna, TLR. Jules Hoffmann och Bruce Beutler upptäckte att Toll-receptorn hos bananflugor och däggdjurens motsvarighet, TLR, får det medfödda immunförsvaret att aktivera inflammation. Foto: David Mack/Science Photo Library
A Beutler är amerikan, född 1957. Han är utbildad till läkare och sedan år 2000 professor i genetik och immunologi vid Scripps Research Institute, La Jolla, USA. Han har också forskat vid bl a University of Texas i Dallas. Det var där han upptäckte LPS-receptorn. Foto: Mike Groll/ScanpixBruce
Ralph M Steinman, biolog och läkare, född 1943 i Kanada. Han har forskat vid Rockefeller University i New York, där han är professor i immunologi och chef för ett centrum för immunologi och immunsjukdomar. Foto: Mike Groll/Scanpix
Jules A Hoffmann föddes i Luxemburg 1941. Han är biolog och har till stor del bedrivit sin forskning vid universitetet i Strasbourg. Han har också varit ordförande för Franska vetenskapsakademin 2007–2008. Foto: Scanpix
