Neurosyfilis, »paralysie générale«, var en vanlig sjukdom hos intagna på sinnessjukhus under senare delen av 1800-talet och i början av 1900-talet. Effektiv terapi saknades, men patienter med psykoser och melankoli förbättrades ibland av spontant uppkomna febersjukdomar. Julius Wagner-Jauregg erhöll 1927 Nobelpriset i fysiologi eller medicin för malaria-terapi mot neurosyfilis.

Syfilis orsakas av spiroketen Treponema pallidum. Flertalet forskare anser att syfilis kom till Europa 1493 efter Columbus upptäckt av Amerika [1]. Jean de Béthancourt rubricerade redan 1527 syfilis som en könssjukdom [2]. I en stor studie från Oslo, i vilken patienter observerades utan behandling i upp till 20 år (1890–1910), fann man att drygt 6 procent av syfilisinfekterade personer fick symtom från centrala nervsystemet [3]. I hjärnan ger den kroniska infektionen förlust av hjärnsubstans, vilket så småningom leder till demens (dementia paralytica).

Tertiär syfilis med psykiska symtom var svår att avgränsa från andra mentala sjukdomar, men Bayle gav redan 1822 en klar bild av sjukdomen paralysie générale [4]. Treponema pallidum påvisades 1905 av Schaudinn och Hoffman [5]. Kring sekelskiftet 1900 tillkom också ett antal laboratorietest för att påvisa syfilis i blod och cerebrospinalvätska, till exempel Wassermanntestet 1906.

Under tidigt 1500-tal prövade man olika slags terapier som svettkurer, laxering, fasta, etsning av såren med mera [6]. Kvicksilversalter användes både utvärtes och invärtes mot kroniska smärtor och illaluktande variga sår som drabbade patienterna. Toxiska biverkningar, även med dödlig utgång, var inte ovanliga. Nobelpristagaren Ehrlich syntetiserade arsfenamin, Salvarsan, som var gängse syfilisbehandling tills penicillinet kom på 1940-talet [7,8]. Treponema pallidum visade sig då vara känslig för penicillin och är det än i dag.

Under 1800-talet kom rapporter om att spontant uppkomna febersjukdomar kunde lindra och till och med läka psykoser. Aleksandr Rosenbljum, läkare i Odessa, beskrev 1876 att av 22 psykospatienter som insjuknat i återfallsfeber tillfrisknade 11 helt, 3 förbättrades och hos 8 märktes ingen skillnad. De psykiatriska diagnoserna varierade från epilepsi till melankoli. Han publicerade fynden på ryska i en tidskrift utgiven i Odessa 1876 [9]. Den i Centraleuropa utbildade ryske läkaren B Oks publicerade Rosenbljums fynd i en artikel på tyska 1877. I en fotnot anger Oks att, enligt ett personligt meddelande från Rosenbljum, återfallsfeber i 12 av fallen skulle ha åstadkommits genom inokulering av borreliabakterier på patienterna [10]. Först 1943 översattes Rosenbljums artikel till engelska [11].

Den österrikiske psykiatern Julius Wagner-Jauregg iakttog att en kvinna som drabbades av erysipelas tillfrisknade från sin sinnessjukdom. Det gav honom idén att febersjukdom kunde påverka psykisk sjukdom. Svårigheten var att bestämma vilka psykiska sjukdomar som förbättrades av feber och att kontrollera en inducerad febersjukdom. Han tänkte sig att man skulle kunna inducera malaria eller erysipelas på patienter med paralysie générale. Därigenom avgränsade han både patientmaterialet och feberterapin. Malaria kunde hejdas med kinin och erysipelas ansågs vara en benign självläkande sjukdom. Wagner-Jauregg tillskrevs metoden att behandla neurosyfilis med feber. Kanske var han medveten om att Rosenbljum skulle kunna göra honom rangen stridig om att ha varit den förste att använda febersjukdom som terapi. I »Lebenserinnerungen« påpekar han nämligen att det troligen var den ryske bakteriologen Motjutkovski som hade inokulerat borreliabakterier på Rosenbljums psykotiska patienter. Hans syfte skulle ha varit att utröna om återfallsfeber var överförbar från människa till människa [12].

Wagner-Jauregg försökte först med olika feberterapier. Han överförde erysipelas till patienter, dock utan större effekt. Tuberkulininjektioner, kvicksilver och jod försöktes också – utan säker effekt. Han kritiserades för att han inte haft ett obehandlat kontrollmaterial av patienter.

Under första världskriget fick Wagner-Jauregg 1917 kontakt med en läkare som skulle behandla en soldat från Balkan för benign tertiär malaria (vivaxmalaria). Han inokulerade blod från soldaten på två patienter med paralysie générale och blod från patienterna på ytterligare sju, som alla fick mikroskopiskt påvisbar malaria. Av dessa förbättrades sex [13].   

Wagner-Jauregg utarbetade en modell för behandlingen. Malariainjektionen, 0,1 ml blod, gavs subkutant eller intrakutant. Patienterna fick efter några dagar regelbundet toppande feber varannan dag. De fick utstå åtta till tio feberattacker, sedan gavs kinin och därpå Salvarsanbehandling. Från de malariabehandlade patienterna togs före kininbehandlingen blod för injektion av nya patienter. Hade man inte en obruten kedja av malariapatienter fick man söka ett nytt inokulat, och då kunde det hände att man fick fel malariatyp (Plasmodium falciparum) och att patienten dog i en malign tertiär malaria.

Från 1919 var malariabehandling av neurosyfilis gängse terapi vid kliniker i Österrike, och 60 procent tycks ha fått åtminstone tillfällig remission. Behandlingen blev allmän terapi i hela Europa och USA. Att cirka 10 procent av de malariabehandlade patienterna dog avskräckte inte. Sjukdomen var ju utan behandling dödlig på några få år. Wagner-Jauregg påpekade också att man med malariaterapi kan få remission i 85 procent av fallen om man enbart behandlar dem med tidiga symtom. Många dödsfall orsakades av att patienterna också hade hjärtpåverkan som gjorde att de inte tålde den höga febern. Valde man ut yngre, hjärtfriska minskade dödligheten [13].

Patienterna fick inte malariaåterfall. De hade nämligen inte genomgått den initiala leverfasen av parasitens utveckling, den som skapar hypnozoiter (sovande parasitstadium) som förr eller senare leder till återfall i vivaxmalaria. Leverfas vid malaria förekommer bara vid infektion efter myggstick, inte vid blodöverföring.

Vid kontroller av patienternas blod fann man inte heller några gametocyter i de röda blodkropparna, som en anofelesmygga skulle kunna suga upp och föra över till en ny person. Detta togs till intäkt för att de malariabehandlade syfilitikerna inte kunde ge upphov till malariautbrott. Wagner-Jauregg rekommenderade överföring direkt från patient till patient. För säkerhets skull var det likväl bäst att hålla patienten under ett myggsäkert nät, vilket skedde i Sverige och England.

Förökningen av plasmodierna sker inuti de röda blodkropparna under 48 timmar. När blodkroppen därefter brister kommer nya malariaparasiter och rester av röda blodkroppar och produkter från den metabolism som plasmodierna haft under sitt »intraerytrocytära liv« ut i cirkulationen. Dessa utlöser en inflammationsreaktion med bildning av cytokiner [14]. Numera vet man att ett stort antal olika cytokiner bildas av leukocyter och vävnadsceller. Cytokiner är gemensamma för flera febersjukdomar, alltså inte som antikropparna specifikt verksamma mot ett enda infektionsagens [15]. Cytokinerna inducerar feber och försvar mot infektion. Man kan således tänka sig att de, utöver effekt på malariaparasiten, även kan ha haft en påverkan på de långsamma och mera »indolenta« spiroketerna vid neurosyfilis. Om det neurosyfilitiska tillståndet gått in i sen kronisk fas med destruktion av nervvävnad kan man inte räkna med att vävnaden restitueras och man får därför ingen förbättring efter malariaterapin. Helt i enlighet därmed fann Wagner-Jauregg att bästa resultatet erhölls vid tidiga fall av paralysie générale.

Var Wagner-Jauregg värd Nobelpriset 1927? Trots uppenbara brister i hans forskning, som avsaknad av kontrollmaterial, beaktande av eventuella placeboeffekter och möjligheten av spontan remission, kan man inte bortse från att det var Julius Wagner-Jauregg som systematiskt utarbetade en specifik infektionsterapi, malariabehandling, mot en specifik infektionsorsakad psykos, paralysie générale.