Njurgurun vägrade tro på Henles slynga

Input (dryck) och output (kiss). Vätskebalanslistan är en daglig övning i prediktionsmodellering. Vi mäter vätska in och vätska ut, ordinerar Furix, men vad som händer där­emellan – som gör att det inte alltid stämmer med våra beräkningar – är en källa till daglig kontemplation.

Vad som teoretiskt händer i njuren vet vi till stor del genom njurfysiologen Homer Smith (1895–1962), som kartlagt det mesta som är värt att veta om njuren. Trots sin epokgörande betydelse så hade han också ibland fel, och ett av de fel som gått till historien är att han inte förstod betydelsen av Henles slynga.

Trots att furosemid (loopdiuretika) verkar på Henles slynga (»loop of Henle«), och är ett av våra mest förskrivna läkemedel, är denna kontrovers inte allmänt känd. Inte heller jag kände till den innan en njurprofessor emeritus (uppspelt av att höra Smiths namn nämnas) kom­menterade saken, apropå min artikel om Smith i Läkartidningen (nr 37/2018): ­»[…] Homer Smith är kejsaren i vårt paradis – han hade ett enormt inflytande under 30- och 40-talen, men även den solen hade några fläckar och dit hörde att han inte kunde ta till sig de nya tankarna om njurens koncentrationsmekanism som utvecklades mot 40-talets slut – han lär ha grämt sig till döds.«

Trots att Smith fäste oändligt stor vikt vid förmågan att koncentrera urin (han spekulerade i att däggdjurens förmåga att koncentrera urin var det som gjorde att de konkurrerade ut dinosaurierna eftersom det ger en överlägsen förmåga att leva på land utan ständig tillgång till vatten) blev det alltså en källa till personlig nesa för Smith att han i sin livsgärning inte bidrog till att lösa, utan tvärtom till att försena,
forskningen som kartlade just Henles slynga.

Smith var stark motståndare till »countercurrent multiplier«-hypotesen för Henles slynga, som postulerades redan 1942. På frågan vad han ansåg om den nya hypotesen svarade han »The smart boys don’t believe in it«, och eftersom mer än en njurfysiolog gärna ville höra till de smarta pojkarna, bidrog hans skepsis till att försena utvecklingen med mer än ett decennium.

En indikator på hur oviktig han tyckte Henles slynga var, är att han i sin lärobok i njurfysiologi »The kidney: structure and function in health and disease« från 1951 helt enkelt ritade nefronet som ett rakt streck, utan Henles slynga. Detta trots att den var anatomiskt känd sedan år 1862.

Vad var det som gjorde att han inte trodde på de nya rönen, och effektivt kvävde dem i sin linda nästan ända fram till sin död, då »Smiths era« var över? Som Smith-fan inbillar jag mig att det måste ha funnits en väldigt god anledning – någonting i frågan måste ha varit svårstuderat.

I vilken del av nefronet sker koncentrerandet av urinen? Den frågan kan besvaras genom att mäta urinkoncentrationen i olika punkter längs nefronet. Till det behöver man dock en mycket liten, en mikroskopiskt liten, pipett.

Mikropipettering, som kom på 1920-talet, var troligen för njurfysiologin vad DNA-sekvensering var för genetiken. Precis som det är lättare att biopsera knutor som är ytligt belägna under huden, så är det också lättare att mikropipettera ytligt belägna delar av nefronet. Glomeruli – ibland ytligt belägna – var bland det förs­ta man kunde mikropipettera i nefronet (och då konstatera att urinen i glomerulära kapseln var ett ultrafiltrat av blodet), men fortfarande år 1951 var inget om kompositionen av urin mellan proximala tubuli och njurbäckenet känt. Mellanliggande tubuli var nämligen inte enkelt tillgängliga för mikropipettering.

Mellan proximala tubuli och urinen i njurbäckenet kunde man dock se att urinen ibland blev mer koncentrerad, men hur skedde då detta?

Smiths hypotes var att vatten aktivt transporterades ut ur nefronet. Enkel och elegant lösning, ingen lekman skulle protestera mot detta. Mindre vatten, logiskt att vatten pumpas ut! Problemet är dock att aktiv vattentransport inte förekommer någonstans i djurriket, det vill säga aktiv vattentransport som i att vatten inte förflyttar sig via osmos över en diffusionsgradient utan aktivt pumpas mot en osmotisk gradient (åt fel håll).

Alternativa förklaringar kan dock vara svåra att hitta. Vatten förflyttar sig alltid passivt via osmos till områden med hög osmolaritet (därför funkar det att hälla salt på vinfläcken på mattan för att suga upp vätskan). Hur kan man teoretiskt tänka sig en alternativ hypotes där mer vatten än salt reabsorberas från urinen (om urinen är koncentrerad borde vattnet vilja stanna där) utan aktiv vattentransport?

Mothypotesen var »countercurrent« (motströms)-systemet i Henles slynga, där koncentrationsgradienten som genereras i Henles slynga, tillsammans med ett motströmsblodflöde via vasa recta, är central för att skapa och bibehålla en lokal hyperosmolaritet i inre medulla (dit vatten vill sugas). I närvaro av antidiuretiskt hormon (som bara frisätts när njuren ska koncentrera urin) förflyttas vatten sedan passivt via osmos från samlingsrören till medulla, och urinen i samlingsrören kan på så vis (vid behov) koncentreras precis innan den flödar ut i njurbäcken.

Motströmssystem är inte bara vanliga inom ingenjörskonst utan ses ofta i djurriket, till exempel för att bibehålla central kroppsvärme hos arktiska fåglar med långa smala ben, genom att blodet på väg upp från fötterna i kylan värms av blodet på väg ned. Homer Smith trodde dock inte på denna typ av mekanism i njuren, han kommenterade att den verkade »extravagant and physiologically complicated«.

Under andra världskriget stannade njurforskningen olyckligen upp i många länder, men dr Kuhn (från Schweiz, som ju var neutralt, så han kunde mikropipettera i lugn och ro) var först med att presentera »countercurrent multiplier«-hypotesen i en tysk tidskrift 1942. Denna uppmärksammades dock inte i USA. Det fanns även olösta metodproblem innan hypotesen kunde bevisas – dels svårigheterna att pipettera pyttesmå nefron, dels problemet med pyttesmå urinvolymer (proximala tubuli innehåller ca 5 nl urin), som gjorde mätosäkerheterna stora vid kemisk analys.

År 1953 lyckades Wirz (från Schweiz) äntligen mikropipettera från vasa recta (blodkärlen som löper längs Henles slynga), och resultaten motsade Smiths hypotes att urinen koncentrerades via aktiv borttransport av vatten från nefronet (i så fall skulle blodet i vasa recta vara hypotont jämfört med blodet systemiskt – utspätt av den aktiva vattentransporten). Han kunde i stället visa att blodet i vasa recta, vid spetsen på njurpapillen, var isoosmotiskt med den slutgiltiga hypertona urin som producerades (när urinen var koncentrerad var alltså även blodet i vasa recta vid papillens spets koncentrerat). Detta var det första egentliga motbeviset mot Smiths hypotes. Man hade dock fortfarande inte kunnat pipettera från urinen i själva Henles slynga.

I USA, där mikropipettering hade pausats i ett decennium under kriget, lycka­des dock Gottschalk slutligen år 1958 mikropipettera även Henles slynga, och kunde då visa dels att det fanns en koncentrationsgradient i urinen i Henles slynga, dels att blodet i vasa recta hela tiden var isoosmotiskt med urinen i Henles slynga, vilket var helt förenligt med »countercurrent«-hypotesen.

Även om Gottschalks studier gav de slutgiltigt övertygande bevisen, var han dock inte den förste som spekulerat korrekt om funktionen av Henles slynga. Redan år 1909 visade K Peter att det fanns en korrelation mellan längden på Henles slynga och den maximala urinkoncentrationsförmågan hos olika djurarter. Ökenråttan, som har längst Henles slynga, har också den mest överlägsna förmågan att koncentrera urinen. Grodan, som inte kan koncentrera urin, har inte någon Henles slynga.

Trots att korrelation inte är kausalitet, så hittas kausalitet oftare mellan korrelerade än icke-korrelerade variabler, och kontroversen om Henles slynga får väl ses som en seger för sömniga korrelationsstudier. Att den aktiva vattentransporten, som inte setts hos några andra djurarter, inte heller gick att hitta hos människan får väl också ses som en trist förlust för fantasin till förmån för jämförande djurstudier (fantasin vs analogin 0–1).

Bevisen skickade Gottschalk till Homer Smith före publikation. Smith bad honom att vänta med att publicera resultaten tills han hunnit tillkännage sin ändrade ståndpunkt – Smith erkände sig överbevisad.

Smiths föredrag år 1958, där han offentligt redogör för att han ändrat ståndpunkt angående Henles slynga (några år före sin död år 1962) har även publicerats i artikelform.

I texten ställer han sig själv till rätta inför Gud, och domen blir inte nådig. Han målar upp ett hypotetiskt scenario där en slumpmässigt vald nefrolog (Smith själv?) råkar bli överkörd av en bil och vid porten till himlen uppenbarar sig Sankte Per och ber honom att som inträdesprov till himlen – med en krita av fluorescerande rött – rita upp ett nefron.

I dialogen med Sankte Per, som förvånat kikar på bilden av nefronet och frågar varför i all sin dar han ritat nefronet som ett rakt streck (utan Henles slynga), säger han till sitt försvar att han trodde att Henles slynga bara var en »incidence of organogenesis«. Han får då till svar att »your cerebral cortex is also an incidence of organogenesis!«.

Han avslutar artikeln med att lova att han aldrig ska rita nefronet som ett rakt streck igen.

Den vetenskapliga kontroversen om Henles slynga är en sedelärande historia på många sätt, delvis för hur väl den illustrerar att vetenskapliga kontroverser ofta beror på att någonting i frågan är svårstuderat, att det finns något vetenskapligt metodproblem, som gör att frågan inte säkert går att avgöra.

Den är också sedelärande för att detta inte var den enda vetenskapliga kontrovers där Smith hade fel. Han trodde till exempel inte heller på att njuren hade någon betydelsefull reglering från nervsy­stemet (nu vet vi att njuren har en omfattande neural innervering). Han var så dominerande inom njurmedicin att det var först efter hans död, efter slutet på »Smiths era«, som denna forskning kunde slå igenom.

Även detta skulle nog ha grämt honom oerhört om han någonsin blivit medveten om det. I sin bok »Man and his gods« (med förord av Albert Einstein) är han en stark förespråkare av fri debatt och kritiserar hårt all form av konsensuskultur, som han menade ledde till en intellektuell grav, vilket man onekligen frestas hålla med om. Men han var nog blind för att även öppen konflikt där motparterna har olika tyngd (han var en gigant) lika effektivt kunde leda till ett gravliknande intellektuellt klimat.

Om Smith har fått komma till himlen eller ej får vi nog aldrig veta, men hypotesen att himlens portar endast står öppna för den som ritar nefronet rätt (försök att motbevisa det, den som kan) är väl värd att begrunda.