I år infaller 100-årsjubileet av insulinets upptäckt 1921 och dess terapeutiska roll för behandling av diabetes, något som med rätta har uppmärksammats. Ganska mycket är skrivet om de tidiga pionjärerna i Kanada och deras arbete, men betydligt mindre om hur insulinterapin kom till Sverige via Danmark 1923. Detta har  betydelse, inte enbart faktamässigt ur medicinhistorisk synvinkel, utan också som en illustration av kunskapsspridning (»transfer of knowledge«) under en tid långt före moderna medier och Pubmed.

Redan 1889 hade de tyska läkarna Joseph von Mering och Oskar Minkowski framkallat diabetes hos hundar vars pankreas hade avlägsnats kirurgiskt. Detta var ett första steg på vägen till den senare upptäckten av insulin och dess effekter år 1921 av Frederick Banting och Charles Best i samarbete med John Macleod och Joseph Collip [1, 2].

Kirurgen Frederick Banting kom att arbeta i ett laboratorium hos professor John Macleod i Toronto, Kanada. Hans hängivne medarbetare var medicinstudenten Charles Best. Metoden som användes var att på en hund kirurgiskt stänga av pankreas utförsgångar så att den exkretoriska delen av pankreas förtvinade, men detta innebar att de endokrina cellerna fortfarande var intakta och kunde producera insulin. Genom att spruta in detta insulinextrakt i en annan hund kunde man notera att blodsockret sjönk. Efter att ha testat på olika djur fann man att insulinextrakt från kor (bovint) gav bäst effekt, och en beaglehund vid namn Marjorie som fick detta kunde överleva i 70 dagar efter avlägsnande av pankreas.

Livräddande för en ung svårt sjuk patient

Den första patienten som fick denna nya behandling var en 14-årig pojke, Leonard Thompson, som drabbats av typ 1-diabetes. Den 11 januari 1922 var Leonard mycket sjuk och avmagrad av sin sjukdom. Den första insulininjektionen gav emellertid endast en mindre sänkning av blodsockret eftersom insulinextraktet fortfarande var alltför orent. Hudbölder uppstod på platsen för injektionerna. Det var då som biokemisten James Collip fortsatte med att rena insulinextraktet.

Efter några veckor fick Leonard en ny behandlingsomgång med renat insulinextrakt, och denna gång inträdde en påtaglig förbättring. Hans blodsocker blev nära normaliserat, och han levde ytterligare 13 år innan han avled i lung­inflammation 27 år gammal.

År 1923 erhöll Frederick Banting och John Macleod Nobel­priset i medicin eller fysiologi för sin upptäckt av insulin. Fred­erick Banting delade sitt pris med Charles Best och John Macleod delade sitt med James Collip för att ge rättvisa åt sina medarbetare. Frederick Banting konkluderade att:

»Insulin är inte en bot för diabetes; det är en behandling. Det möjliggör att individen med diabetes kan tillräckligt förbränna kolhydrater, så att protein och fett kan adde­ras till kosten i tillräckliga kvantiteter för att bidra med energi för livets olika behov.«

Insulinet kommer till Danmark

Kunskapen om den nya medicinen spred sig snabbt över världen, bland annat till Danmark genom att Nobelpristagaren August Krogh och hans diabetessjuka hustru kom att besöka Kanada och lärde känna den nya terapin och förde den till Köpenhamn i december 1922. Redan den 21 december 1922 lyckade man framställa en mindre mängd bovint insulin, något som Krogh sedan föreläste om den 3 januari 1923 vid Medicinsk Selskab i Köpenhamn under rubriken »Pancreashormonet insulin og dets anvendelse i Diabetesterapien« [3].

August Krogh gav senare ekonomiskt stöd till industriell framställning av insulin i Köpen­hamn, något som kom att få betydelse även för export. Det är värt att notera att insulin började produceras i Köpenhamn i början av 1923 under namnet Diainsulin (firma Medicinalco), vilket sedan gavs namnet insulin, som var patentskyddat av en annan läkemedelsfirma, Lövens (Leo) [3]. Man tillverkade då tabletter med insulinextrakt som skulle lösas i sterilt (kokt) vatten för subkutan injicering.

Läkaren Hans Christian Hagedorn startade en omfattande insulinextraktproduktion från pankreasvävnad från grisar (porcint insulin) som, till skillnad från bovint insulin, kom att användas i växande omfattning även i Sverige. För att förlänga effekten tillsattes protamin, och detta insulin kom att benämnas »neutral protamin Hagedorn« eller NPH-insulin. Med den nya behandlingen kunde barn och ungdomar mirakulöst räddas till livet, – tidigare hade alternativet endast varit en långsam svältdöd. Hagedorn-kliniken utvecklades senare till Steno Diabetes Cent­re i norra Köpenhamn.

Karl Petrén introducerar insulin i Sverige

Under samma tid var svensken Karl Petrén (1868–1927) verksam vid Lasarettet i Lund. Han var på sin tid en ledande specialist i internmedicin och en nationell auktoritet inom sina områden (neurologi, metabolism, ulkusvård) som publicerade sig vetenskapligt på flera olika språk internationellt [4].

Karl Petrén gjorde i början av 1900-talet försök med olika kostterapier vid diabetes och förordade framför allt en fettrik men protein- och kolhydratsnål kost, vilket beskrevs i en omfattande lärobok 1923 [5]. Denna diabeteskost bestod av fläsk och vissa grönsaker (brunkål, gurka), gärna med ett glas rött vin emellanåt. Läroboken utkom samma år som insulinbehandling blev tillgänglig i Sverige. Karl Petrén förstod dock snabbt att den nya behandlingen med insulin var av stort värde och visade därmed ett öppet sinne för utveckling inom terapiområdet. På så sätt utgör Karl Petrén en länk mellan den tidigare icke-medikamentella diabetesbehandlingen (kost, vila) och den nya tiden med specifika läkemedel mot diabetes [6], med beskrivning av insulinterapi i en översikt på tyska 1925. Som en hyllning till insatserna som diabetespionjär i vårt land står hans byst i dag framför Skånes universitetssjukhus i Lund.

Den första svenska publikationen som beskrev insulinterapi

Av speciellt intresse är att Karl Petrén i december 1927 i BMJ [7] kom att publicera (postumt) en förs­ta fallserie med insulinbehandling från sin lasarettklinik i Lund. Av klinikens 57 patienter med svår diabetes som behandlades för koma överlevde 42 genom insulinbehandling (se bild).

De första patienterna behandlades i maj 1923, varför man får anta att det var då insulinet kom att introduceras i kliniken, åtminstone för vuxna. Slutsatsen är att kunskap om insulin spreds i den vetenskapliga världen 1922 och att insulinet redan under våren 1923 kom in i den kliniska behandlingsarsenalen.

Att det blev just läkare i Lund som först kom att pröva insulin och rapportera detta vetenskapligt kan säkert ha berott på närheten till Köpenhamn och de danska kollegorna som delgav sina erfarenheter.

Under den första tiden var insulinbehandling förenad med stora praktiska svårigheter. En avdelad insulindos (i fast tablettform) måste lösas i kokt vatten, och sprutan måste kokas före varje användning. Det fanns stor risk för att patienten tröttnade och plötsligt slutade med sina injektioner, vilket kunde innebära livshotande situationer. Några år senare introducerades ampuller med 40 enheter insulin per ml och sprithållare för sprutförvaring, vilket innebar att behandlingen blev enklare.

Indikation för insulinbehandling före­låg, förutom vid diabeteskoma, om man med en sträng diet inte kunde uppnå normoglykemi, eller om en sådan sträng diet hindrade patienten från att arbeta. Inställningen skedde därvid alltid på sjukhus. I allmänhet gavs två doser, varvid man under inställningen skulle uppmäta blodsockervärde från morgon och middag innan kvällsdos ordinerades. Vanlig startdos var 2–3 internationella enheter (IE) × 2 och slutdos 10 IE × 2. I enstaka fall fick patienten upp till 100–150 IE/dygn. När svår hypoglykemi uppträdde föranledde det behandling med adrenalin.

Intressant nog var det en annan lundaforskare inom medicinsk kemi, Erik (Matteo Prochet) Widmark (1889–1945), som redan 1923 publicerade en studie av insu­linets löslighet [8]. Han fann sammantaget en mycket låg löslighet av insulin i olika kemiska vätskor och drog slutsatsen att insulin var en »albumose«, ett dåtidens uttryck för en nedbrytningsprodukt av albumin under inverkan av enzymer i mag–tarmkanalen. Det fanns således tidigt både prekliniskt och kliniskt intresse för insulin i Lund.

Det bör uppmärksammas att Karl Petrén även var folkbildare samt utgav en översikt på svenska om sin tids diabetes­behandling, som inkluderade det nya läke­medlet insulin [9].

Många år efter Karl Petréns död, 1955, kom ett erkännande av hans pionjärgärning och insatser inom diabetesfältet i form av en minnesartikel i en ledande amerikansk tidskrift, framför allt inom området »den Petrénska diabeteskosten« [10].

Tidig start av insulinbehandling även i Stockholm

Läkaren Josua Tillgren (1881–1969) var också en av de första i Sverige som, tack vare egna kontakter med danskar­na och insulintillverkaren Lövens (Leo), tryggade tillgången till läkemedlet för sina patienter på det dåtida så kallade Provisoriska sjukhuset (senare Katarina
sjukhus) på Södermalm i Stockholm under sin tid som överläkare där 1923–1924. I en uppmärksammad bok av Tord Ajanki om insulinets upptäckt och den tidiga diabetesbehandlingen [2] citeras Tillgren:

»Upplevelsen av insulinet kändes bokstavligt talat som ett under.« … »Mitt kanske starkaste intryck från denna första tid är likväl knutet till insulinbehandlingen av de sockersjuka barnen. Dessa stackars barn var på förhand dömda. På Provisoris­ka sjukhuset hade vi under den första försökstiden fyra sådana små patienter i åldrarna 2½, 7, 9 och 12 år. Det var små utmärglade stackare och deras infallna
barnansikten var helt präglade av det asketiska allvar som hör samman med kachexibilden (svälten). Att nu med hjälp av insulinet få se dessa små sjuklingar blomstra upp till normal barnslig vitalitet, till glädje och hälsa, var en speciell tillfredsställelse för klinikern som dittills stått fullständigt maktlös i sådana fall, trots de stränga och för de sjuka barnen ytterst påfrestande behandlingsförsök han måst tillgripa.«

En diabetespionjär samtida med Josua Tillgren, fast i norra Stockholm, var läkaren Andrea Andreen (1888–1972), som drev ett laboratorium för att mäta glukos (Bang-metoden) med tillhörande poliklinik för patienter med diabetes. Även hon startade med insulinbehandling av sina patienter.

Sammanfattning

Sammanfattningsvis innebar upptäckten av hormonet insulin och dess terapeutiska nytta ett stort framsteg som belönades med Nobelpriset 1923. Insulinextrakt kom att verka livräddande för många patienter, inte bara barn och ungdomar utan också vuxna med hyperglykemisk dia­beteskoma. Genom tidiga kontakter mellan pionjärerna i Kanada och danska forskare och industrimän kom sedan en insulinproduktion igång i Danmark.

Olika varianter av bovint och porcint insulin framställdes och exporterades till Sverige, där den geografiska närheten till Lund medförde att diabetespionjären Karl Petrén kom att använda insulin för sina vuxenpatienter med diabeteskoma och publicera en första fallserie 1927.

Även i Stockholm finns det belagt att tidiga pionjärer (Tillgren, Andreen) spelade en betydelsefull roll för introduktion av insulin i kliniken. Från att den första patienten i Kanada behandlades i januari 1922 dröjde det således endast lite mer än ett år innan insulinbehandling introducerades i vårt land, inte minst till följd av det tidiga intresset för insulin och dess farmakologi i Danmark – ett vetenskapligt intresse och industriell produktion som stått sig in i vår egen tid.

Se även ett föredrag av Peter M Nilsson i samma ämne: https://www.youtube.com/watch?v=hQxPRc8kg2M