Gikt i Sverige och världen – förr och nu

De första fynden av gikt daterar sig cirka 4 000 år tillbaka i tiden. Hos en mumifierad man som hittades i samband med utgrävningar vid templet i File, Egypten [1], påvisade man uttalad benförstörelse och inlagring av urinsyra i skelett­delar. Sjukdomen omnämns första gången i skrift i de två papyrusarna Ebers och Edwin Smith från cirka 1550 före Kristi födelse. Drygt 1 000 år senare, cirka 400 f Kr, gör Hippokrates insiktsfulla betraktelser över sjukdomens karaktäristika.

I Hippokrates Grekland benämndes sjukdomen »podagra«; från pous för fot och agra för attack, vilket låter oss förstå att även »de gamla grekerna« hade sin gikt i fot och stortå. Termen »gikt« ska ha myntats av dominikanermunken Ran­dolph av Bocking (1197–1258), härlett från latinets ord gutta, i betydelsen droppe, med referens till humoralläran. Ett överskott av en av de fyra kroppsvätskorna skulle »droppa« in i leden och orsaka den smärtsamma attacken [2]. 

Genom århundradena har gikt i en del språk, exempelvis danskan, fått den bredare betydelsen ledsmärta. I vårt västra grannland krävs tillägget urinsyra: urinsyregigt.

Under 1600-talet kom mikroskopet i bruk. Med ens gick det att urskilja världens mindre byggstenar. Den man som gjorde de första publikationerna av sina förstoringsfynd var Antonie van Leeu­wenhoek (1632–1723). Han var verksam som manufakturhandlare i Nederländerna och studerade bakterier, spermier och blodkroppar [3]. En giktdrabbad vän till honom levererade en vit massa som tömt sig ur hälen, och under mikroskopet gjorde Antonie följande observation:

»I found, upon examination, that it was composed of small irregular parti­cles, resembling a heap of grains of sand: viewing these by the microscope they appeared of a very dark colour, and each particle to be composed of a great number of oblong and transparent figures, which cannot better be described than
by a parcel of cuttings of horsehair, with each extremity terminating in a point« [3].

I London verkade vid samma tid läkaren Thomas Sydenham (1624–1689), postumt nämnd som den engelska medicinens fader. Hans nosologiska ansats var ny för tiden, och i sin bok »Tractatus de podagra et hydropi« (1683) beskriver Sy­denham sjukdomsbilden av gikt i detalj. Han led själv av gikt, och man får misstänka att det bidragit till de detaljerade symtombeskrivningarna.

1700-tal

Det första svenska bidraget i utforskandet av gikt kan tillskrivas den svenska apotekaren Carl Wilhelm Scheele (1742–1786). Han hade ett stort intresse för kemi, och hans största upptäckt torde ha varit påvisandet av syre [4]. Inom den organiska kemin intresserade sig Scheele för syror och fann metoder att rena fram dem. År 1776 renframställde han urinsyra ur en njursten [5]. Tjugo år senare, 1797, påvisade den engelska kemisten William Wollaston (1766–1828) urinsyra i en tofus från sitt eget öra [6].

1800-tal

Vid mitten av 1800-talet undersökte den engels­ke läkaren Alfred Garrod (1819–1907) kroppsväts­kor på patienter som vårdades inneliggande på University Col­lege Hospital i London. År 1848 mätte han urinsyrahalten i blod på patienter med gikt, akut reumatism och Brights sjukdom (nefrit) och kunde påvisa förhöjda halter i blod endast hos patienter med gikt. Sex år senare, 1854, utvecklade Garrod det förs­ta kliniskt kemiska medicinska testet, trådtestet [7], som semikvantitativt mäter uratinnehåll i serum och urin. 

Han skriver i sin bok från 1876: »Should uric acid be present in the serum in quan­tities above a certain small amount no­ticed below, it will crystallize, and during its crystallization will be attracted to the thread and assume forms not unlike that presented by sugar-candy upon a string«, och konstaterar vidare att urat är källan till giktsjukdomen: »the deposited urate of soda may be looked upon as the cause, and not the effect, of the gouty inflammation« [8].

Det skulle ta femtio år innan detta påstående kunde föras i bevis experimentellt. År 1899 lyckades professor Wilhelm His Jr och Max Freudweiler inducera artrit och även uppkomst av tofi genom att injicera syntetiskt framställd urinsyra i både människa och kanin [9, 10].

Den första svenska avhandlingen om gikt försvarades 1834 vid Uppsala universitet. Det var provinsialläkaren Johan Christian Fredrik Haeffner (1803–1868) som disputerade på en avhandling med titeln »Om gikt«. Boken är skriven på svenska, 36 tätskrivna sidor. Haeffner inleder med en analys av gikttermer och beskriver sedan i nosologisk anda symtom och naturalförlopp i sjukdomens två varianter: akut och kronisk gikt. Han citerar Thomas Sydenham och introducerar honom med följande ord: »[som] Sydenham i sin mästerliga afhandling skönt yttrar sig«.

Sista delen ägnas åt etiologi, och här avhandlas arv, kroppskonstitution, kön, yrke, utsvävningar i kärleksvägen, kost och förkylningar.

Den tyske kemisten Emil Fischers (1852–1919) monumentala forskargärning inbegriper kartläggandet av purinmetabolismen, vägen från purin till urinsyra. Det var för övrigt Fischer som myntade namnet purin. År 1902 erhöll han Nobelpriset i kemi för sitt arbete. En del av prismotiveringen löd: »in recognition of the extraordinary services he has rendered by his work on sugar and purine syntheses«. 

1900-tal

I mitten på 1900-talet påbörjas arbetet med att framställa substanser som vidgar penicillinets spektrum, och ur det arbetet föds probenecid, det enda urikosurikum som i dag finns att tillgå på svenska apotek. 

Urinsyra hade en av sina riktiga storhetstider under några decennier kring 1960-talet. År 1961 påvisade de amerikans­ka läkarna McCarty och Hollander uratkristaller med hjälp av polarisationsmikroskopi av ledvätska från giktpatienter [11]. Det ledde kort därefter till upptäckten av pyrofosfatkristaller i ledvätskan hos patienter med klinisk giktbild, men med låga uratnivåer i blod – den falska gikten var upptäckt [12].

Nästa svenska bidrag till giktforskningen gör professor Hans Ringertz, Karolins­ka, då han 1965 bestämmer kristallstrukturen av urinsyra [13]. 

På 1960-talet ser också allopurinol, den första xantinoxidashämmaren, dagens ljus [14]. Biokemisten George Hitchings och hans medarbetare Gertrude Elion frångick dåtidens metoder för läkemedelsframställning, där man utgått från naturligt förekommande ämnen, och tog fram nya substanser baserat på biokemi och kunskap om sjukdomen. De belönades båda med Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1988 för upptäckten av en helt ny princip att framställa läkemedel. Allopurinol är i dag förstahandsval vid behandling av gikt världen över.

År 1980 disputerade ortopeden Per Henrik Widmark på studier där över 2 000 ledvätskeprov insamlades på patienter som sökt vård från akutmottagning och analyserades med polarisationsmikroskopi. Avhandlingen, med titeln »Hyperuricemia and gout in orthopedics. A study on prevalence and clinical features«, är en monografi. Widmark beskriver förekomst av gikt och pyrofosfatartrit (falsk gikt), relaterar ledvätskefynd till nivåer av urat i blod och diskuterar kring diagnostik av kristallartriter. Hans avslutande ord är kliniskt relevanta även i dag, 40 år senare: »… ledvätskeanalys är nödvändigt för att diagnostisera gikt såväl som pyrofosfatartrit« [15]. 

I metabolismen av purin till urinsyra har enzymet hypoxantin-fosforibosyltransferas (HPRT) en viktig roll: det återanvänder upp till 90 procent av hypoxantin till iosin, vilket är en viktig byggsten i syntes av DNA och RNA. Funktionsförlust av HPRT leder till en ökad nyproduktion av puriner, kraftig ökning av hypoxantin och slutligen uttalad hyperurikemi. Mindre uttalad funktionsförlust i HPRT leder till gikt och njursten medierad av urat (HPRT-medierad gikt). Vid mer uttalad funktionsförlust tillkommer grav neurologisk påverkan vars orsak är oklar; tillståndet beskrevs första gången 1964 av de amerikanska barnläkarna Michael Lesch och William Nyhan: Lesch–Nyhans syndrom [16]. I sin avhandling, försvarad vid Karolinska 1993, »Mutations in the HPRT gene in patients with the Lesch-Nyhan syndrome and HPRT related gout«, undersökte doktor Susanne Marcus mutationer i HPRT-genen hos nio skandinaviska patienter och korrelerar dessa till cellulär och klinisk fenotyp [17].

2000-tal

Under de två första decennierna av 2000-talet har den genetiska forskningen på gikt och hyperurikemi exploderat och i hög grad förändrat bilden av sjukdomen. Flera gener som kodar för urattransportörer i njuren har identifierats, och variation i dessa har visats leda till hyperurikemi [18]. Dessa genetiska variationer, så kallad enbaspolymorfi (SNP), har större inverkan på uratnivåer än de sedan länge identiferade kost- och livsstilsfaktorerna [19]. De genetiska variationerna kan också delvis förklara de stora skillnaderna i förekomst av gikt och hyperurikemi över världen. På senare tid har forskningsfokus riktats mot gener som kan påverka risken att utveckla gikt, att immunologiskt rea­gera på uratkristaller. Det är ett välkänt faktum att majoriteten av de med hyperurikemi aldrig kommer att utveckla gikt. I en svensk studie från 2018 visas att bara 15–20 procent av personer med hyper­urikemi utvecklar gikt under en uppföljningstid på nästan 30 år [20].  

Japan är ett av få länder i världen där man har indikation för att behandla asymtomatisk hyperurikemi. Därför var det inte förvånande att en ny xantinoxidas­hämmare, febuxostat, utvecklades där i slutet på 1990-talet. Preparatet introducerades i Europa 2008, men det tog tyvärr flera år innan preparatet var tillgängligt i Sverige. Febuxostat förskrivs i dag främst till patienter med intolerans för förstahandsvalet allopurinol.

Det i särklass mest effektiva uratsänkande läkemedlet som hittills sett dagens ljus togs fram 2013 i USA. Peglotikas är ett rekombinant urikas vilket omvandlar urat till allantoin (se figur ovan). Läkemedlet ges som intravenös infusion varannan vecka och effekten är snabb: inom dagar kan man inte påvisa urat i blod. Tyvärr finns det i nuläget inga planer på att introducera läkemedlet i Europa. Det finns ett urikas att använda i Sverige, rasburikas, men problem med immunogenitet gör att upprepad behandling inte tolereras, ett problem som noterats även för peglotikas om än inte lika uttalat.

I mitten på 2010-talet väcktes ett intresse för giktforskning i Sverige. Det genererade resultat om förekomst av gikt i Sverige, riskfaktorer, samsjuklighet och behandling [21-25]. År 2015 startade det Svenska giktnätverket, som samlar allmänläkare, radiologer, reumatologer, forskare och sköterskor med ett gemensamt giktintresse. Nätverket har som syfte att sprida kunskap om giktsjukdomen och främja forskning, och sedan starten 2015 arrangeras två möten per år.

De senaste nationella behandlingsriktlinjerna för gikt publicerades 2016. I dessa poängteras att målstyrd förebyggande behandling och indikationer för uratsänkande terapi vidgats betydligt [26].

I dag

Sju års nyväckt forskningsintresse för giktsjukdomen har gett resultat. Sverige har hamnat på kartan i världens giktforskning, och 2021 framlades den fjärde avhandlingen om gikt i Sverige på de senaste 185 åren av Panagiota Drivelegka vid Göteborgs universitet. I avhandlingen (»The population burden of gout and urate in Western Sweden: prevalence, incidence, comorbidities, and association with cardiovascular disease«) beskriver hon att gikt har hög förekomst i Västra Götaland, cirka 2 procent, men är otillräckligt behandlad. Giktpatienterna har hög samsjuklighet och löper större risk för hjärt–kärlsjukdomar (se presentation av avhandlingen i Läkartidningen nr 15–16/2022: »Patienter med gikt ofta otillräckligt behandlade«). 

Den svenska giktforskningen fortskrider med flera olika fokusområden. Sambandet mellan gikt, urat och hjärt–kärlsjukdom respektive njursjukdom undersöks. Vidare lägger vi fokus på skyddande effekter av urat och gikt på neurodegenerativa sjukdomar såsom alzheimer och parkinson. Stor vikt läggs också vid att förstå och förbättra förebyggande behandling av gikt. Giktåret 2022 avslutas med att Valgerdur Sigurdardottir i december framlägger sin avhandling, som bland annat avhandlar nya riskfaktorer för gikt.