Arv, miljö och slump – vad avgör om vi blir sjuka?

Att försöka förstå hur och varför sjukdom uppstår är bland de viktigaste uppgifterna för en läkare. Det enda som är viktigare är bot, lindring och tröst. Traditionellt har orsakerna delats in i kategorierna arv och miljö. Grundantagandet har varit att det som inte förklaras av genetik är orsakat av omgivningsfaktorer, som potentiellt är möjliga att påverka om vi kan identifiera dem och förändra vår exponering. Historiska framsteg i folkhälsan kopplade till förbättrad kosthållning, hygien och vaccinationer är goda exempel på hur detta tankesätt varit effektivt. Det finns dock en viktig hake i resonemanget. Slumpmässiga faktorer, som varken kan räknas som arv eller miljö, påverkar också individens risk att bli sjuk. Slumpen är ett svårdefinierat begrepp, men nedan görs ett försök att förklara. Den viktigaste egenskapen hos slumpmässiga faktorer är att vi inte kan påverka dem.

Först ska det sägas att den del av sjuklighet som kan förklaras av genetik och omgivningsfaktorer sällan är helt fixerad. Hur stor inverkan arv respektive miljö har på samma sjukdomstillstånd kan skilja mellan olika populationer och i samma population över tid beroende på hur gener och miljöfaktorer förändras. Det finns rent genetiska sjukdomar med 100 procent penetrans där miljöfaktorer anses sakna betydelse för risken att utveckla sjukdomen (exempelvis Lesch–Nyhans syndrom), men dessa utgör en mycket liten andel av den totala sjukligheten. 

Våra stora folksjukdomar påverkas oftast av både ett stort antal gener och miljöfaktorer i samverkan. Det finns förstås också exempel på sjukdomar, förgiftningar och skador som enbart eller till största del är orsakade av miljöfaktorer. Vissa extremt smittsamma sjukdomar (exempelvis mässling) drabbar så gott som alla utan immunitet som exponeras, även om sjukdomens svårighetsgrad påverkas av genetik, näringstillstånd och andra okända faktorer. 

Tvillingstudier anses vara det säkraste sättet att mäta hur stor andel av variabiliteten i sjuklighet i en population som kan förklaras av nedärvda genetiska orsaker (heritabilitet). Exempelvis anses många psykiska sjukdomar ha en heritabilitet i storleksordningen 50 procent [1, 2] baserat på jämförelser mellan risken hos enäggstvillingar och tvåäggstvillingar. Den felaktiga tankegången är att anta att det som inte är genetiskt orsakas av påverkbara miljöfaktorer. En del av den andel av variabiliteten som inte är ärftlig beror på slumpmässiga faktorer som inte kan kontrolleras (Figur 1). 

I vardagligt tal används begreppet »slump« som beteckning på oväntade händelser som vi inte kan förutsäga, till exempel när vi stöter ihop med en gammal klasskamrat som vi inte träffat på länge. Det är lätt att inse att icke-slumpmässiga faktorer också kan bidra till sådana händelser. Kanske befinner vi oss nära en butik som säljer något som vi bägge två är intresserade av, exempelvis LP-skivor som var populära när vi gick i samma klass på 70-talet.

I fysiken finns det företeelser som anses slumpmässiga och beskrivs med statistiska metoder. Det gäller exempelvis termodynamikens beskrivning av hur gasmolekylers rörelser utövar tryck i en behållare, hur radioaktivt sönderfall sker i en klump av uran-235 och hur/när en foton bildas därför att en elektron ändrar orbital i en atom. Det finns fortsatt olika åsikter bland fysiker om huruvida den »äkta« slumpen existerar, men alla är överens om att det statistiska betraktelsesättet är effektivt. Slumpmässighet som förklaring till sjukdomar är inte beroende av om slumpen är äkta eller inte – poängen är att sjukdomsutvecklingen påverkas av företeelser som är helt utom vår kontroll. 

I medicinska sammanhang är det kanske lättare att förstå relevansen av slumpmässighet när det gäller fenomen som slumpmässig genaktivering [3, 4], kopieringsfel under DNA-replikering [5, 6] eller tidpunkten för ruptur av ett instabilt arteriosklerotiskt plack [7]. Sannolikheten för att dessa händelser ska inträffa modifieras förvisso ibland av både genetiska faktorer och påverkbara omgivningsfaktorer, men det viktiga är att slumpen skapar en variabilitet som inte räknas in i heritabiliteten och inte heller är till fullo påverkbar. 

Orsaken till att slumpmässighet som fenomen sällan nämns (eller rent av tystas ned) i vetenskapliga sammanhang är troligen vår vilja att kunna förstå och beskriva verkligheten. Vi har surfat på en positivistisk våg som sagt oss att vi till sist kommer att kunna förstå tillvaron i alla sina detaljer. Vi bygger ofta vår vetenskapliga förståelse på ett »linjärt« antagande att dy/dx är en kontinuerlig »snäll« funktion, det vill säga små ändringar i ingångsvärden (x) ger små ändringar i utfallet (y). Inom fysiken är det sedan många decennier känt att verkligheten inte låter sig beskrivas så enkelt. Relativt enkla fysikaliska system, som hur tre eller flera himlakroppar med liknande storlek påverkar varandra via Newtons rörelse­lagar och gravitation (»trekropparsproblemet«) och rörelsen hos en karusell på ett nöjesfält (»tekoppen« eller på engelska »tilt-a-whirl« [8], se Figur 2), uppvisar en dramatisk känslighet för små skillnader i ingångsvillkor som i praktiken gör det omöjligt att förutsäga systemets rörelser under mer än en begränsad tid. När det gäller karusellen har man visat att känsligheten är så stor att man måste ta hänsyn till gravitationen från alla besökare på nöjes­fältet för att förutsäga rörelsen mer än ett par minuter [8]. Detta beror inte på att den vetenskapliga förståelsen av problemet är otillräcklig utan är en inneboende egenskap hos de icke-linjära ekvationer som behöver lösas för att analysera problemet. 

När det gäller stora komplexa system som vädret [9], människokroppen eller samhällsekonomin kan man vara säker på att delar av systemet måste beskrivas med icke-linjära ekvationer av denna typ och därför påverkas av minimala ändringar i ingångsvillkoren. Man använder ibland uttrycket »deterministiskt kaos« för att beskriva denna »oäkta slump«. Sy­stemet är med andra ord helt deterministiskt, men så känsligt för små ändringar i ingångsvärden att det är helt omöjligt att mäta tillräckligt noggrant och göra funge­rande långsiktiga modeller. Intressant är att modellerna samtidigt kan funge­ra under en begränsad tid – de är med andra ord inte helt värdelösa. Det stämmer till eftertanke att SMHI:s sommarväderprognoser fortfarande har svårt att få rätt mer än 5–6 dagar in i framtiden, trots att mängden insamlade data och datorkraften ökat enormt under de senaste decennierna. Datorprocessorerna har fördubblat sin beräkningskraft vartannat år sedan 70-talet (Moores lag [10]), men våra väderprognoser har inte alls förbättrats i samma takt. En illustration av problemet ses i Figur 3, där grafer beskriver en datorsimulering baserad på meteorologen Edward Lorenz arbete publicerat på 60-talet [9]. Det finns goda skäl att anta att vi kommer att få leva med halvbra prognoser utfärdade av meteorologer och nationalekonomer också i framtiden.

Slumpens betydelse?

Storleksordningen av slumpens betydelse är svår att ange och varierar mellan olika sjukdomstillstånd. Det finns publicerade studier som anger »stochasticity« eller »randomness« som bidragande orsak till både cancersjukdomar och psykiska sjukdomar. Det finns inget sätt att säkert beräkna ett värde på samma sätt som för heritabiliteten i tvillingstudier, men kunskap om andra komplexa system talar för att betydelsen kan vara stor. När det gäller cancersjukdomar förklaras den ökande risken med stigande ålder inte bara av långvarig exponering för miljöpåverkan utan också av det högre antalet celldelningar i vissa kroppsceller. Riskökningen förklaras bäst av en kumulativ sannolikhet för cancermutationer som bygger på slumpmässiga skador vid varje celldelning [3-6]. Upp till 2/3 av skadorna kan på detta sätt förklaras av slumpen [3]. Biologiska system skiljer sig lite grann från väder och ekonomi genom att det finns inbyggda homeostatiska system, exempelvis DNA:s reparationsenzym och autoregulation som motverkar stora variationer i blodtryck. 

Motsvarigheter saknas inom meteorologi, men kanske kan fysikaliska begränsningar som atmosfärens energiinnehåll ha liknande effekter. Inom nationalekonomi kan politisk kontroll ses som ett stabiliserande system (i bästa fall), som åtminstone ibland kan minska risken för kaotiska effekter. Det är svårt att reda ut betydelsen av skillnaderna mellan sy­stemen i detalj, men det är inte troligt att instabila icke-linjära fenomens betydelse kan elimineras i medicinska sammanhang.     

Bra eller dåligt?

Många människor både inom vården och bland allmänheten sliter hårt för att leva ett hälsosamt liv och undvika sjukdom. I stort sett är det bra både för individen och folkhälsan, men det finns också exempel på hur hälsofanatism kan driva ångest och dessutom leda till skuldbeläggande av sjuka individer. De som önskar att fullt ut kunna kontrollera sin hälsa genom sitt sätt att leva reagerar ofta negativt när de hör talas om geners betydelse, och är inte heller förtjusta när de hör att slumpen minskar utrymmet för att själv kunna påverka. Min känsla är att vi som arbetar med patienter inte är de som driver frågan om livsstilsfaktorers betydelse hårdast. Kanske beror det på att vi ganska ofta träffar svårt sjuka eller döende patienter och att det i denna situation uppfattas som smaklöst och meningslöst att förkunna budskapet om livsstilsfaktorer. Även om vi ofta ser samband mellan livsföring och sjukdom ser vi också åtskilliga som drabbats utan några kända riskfaktorer eller ogynnsamma livsstilsfaktorer. I min egen kliniska verklighet ser jag ofta barn och unga vuxna som drabbas av dödliga svåra infektioner. Självklart finns kända och okända skillnader i både immunförsvar och exponering för smitta som kan påverka risken att drabbas, men påfallande ofta finns inga sådana kända förklaringsfaktorer. 

Det gäller med andra ord att leva hälso­samt, men också att ha tur ,om man ska leva ett långt och friskt liv. För egen del ser jag en skönhet i det faktum att livet och framtiden är genuint outgrundliga. Denna outgrundlighet ger också ett integritetsskydd eftersom den betyder att individspecifika prediktiva modeller baserade på multivariat analys eller AI är dömda av verkligheten att bara vara måttligt framgångsrika (Figur 4).