Klinik såg att metoden inte fungerade – stoppade operationerna i det tysta

Den 9 juli 2013 opereras en patient på toraxkliniken på Karolinska universitetssjukhuset, KS, och får en ny luftstrupe. Strupen är gjord av nanokomposit som behandlats med stamceller från patientens egen benmärg. Metoden har utvecklats av en gästprofessor i kirurgi vid Karolinska institutet, KI, som också är den som leder operationen. Idén är att stamcellerna ska fästa vid det syntetiska materialet och så småningom utvecklas till en fungerande slemhinna.

Det är inte första gången patienten genomgår operationen. Redan 11 månader tidigare har en första transplantation utförts, men resultatet har inte blivit det önskade. Under det knappa år som gått har patienten fått utstå en lång rad ingrepp, däribland upprepade försök att stabilisera strupen med stentar. Efter att en allvarlig fistelbildning uppstått mellan luft- och matstrupen ser man nu ingen annan utväg än att göra om hela ingreppet.

Två andra patienter har tidigare opererats på KS med samma metod, däribland den patient som 2011 blev den förs­ta människa någonsin att få en konstgjord luftstrupe (hädanefter kallas denna patient »patient 1«, medan patienten som reopererades i juli 2013 i det följande kallas »patient 3«). Operationen den 9 juli  blir därmed den fjärde som gästprofessorn genomför på KS. Men det blir också den sista. Enligt besked från KS gör han efter detta inga fler operationer på toraxkliniken, vare sig struptransplantationer eller andra ingrepp.

Reoperationen av patient 3 sker vid en tidpunkt då metoden fortfarande officiellt är en succé. Gästprofessorn har publicerat tre vetenskapliga artiklar där han beskriver hur de syntetiska struparna snart börjar täckas med nybildad slemhinna, samtidigt som komplikationerna är få. Han kommer att publicera tre artiklar till med samma budskap innan fyra läkare på Karolinska i augusti 2014 i en oredlighetsanmälan larmar om att den bild han ger saknar stöd i journalerna. En av de anklagelser som då ska riktas mot honom är att han, i en artikel som lämnades in efter reoperationen i juli 2013, inte nämner den med ett ord när han redovisar utfallet för patient 3.

Även Karolinska institutet sprider det glada budskapet. Lärosätet har under våren 2013 låtit publicera artiklar på både svenska och engelska som beskriver metoden i positiva ordalag. Ett exempel är en artikel som publiceras i KI:s engelskspråkiga informationsskrift Medical Science i februari 2013 och som i december 2013 översätts till svenska och läggs ut på KI:s webbplats. Den har på svenska titeln »Syntetiska luftstrupar räddar liv på döende patienter« och gör gällande att de konstgjorda organen »fungerar lika väl som donerade«.

Men Läkartidningen kan avslöja att man på toraxkliniken redan nu, hösten 2013, insett att metoden inte fungerar, och att det är oförsvarligt att utsätta fler patienter för ingreppet.

Exakt vad det är som får kliniken att dra i bromsen är oklart, men en faktor skulle kunna vara det brev som kommer till KS och toraxkliniken i början av augusti. Avsändare är en professor vid toraxkliniken vid universitetssjukhuset i Reykjavik, där patient 1 vårdas. Enligt brevet, som andas lätt panik, får patienten allt värre problem med luftvägarna och man vill nu att KS tar över patienten, vilket också sker en tid senare.

Samtidigt visar ett mejl från toraxklinikens verksamhetschef Ulf Lockowandt till gästprofessorn som Läkartidningen begärt ut från KS att man från klinikens sida hösten 2013 var mycket otillfredsställd med situationen för patient 3, som låg kvar på toraxintensiven.

Av ett annat mejl Läkartidningen tagit del av framgår att Ulf Lockowandt i september 2013 ber gästprofessorn förbereda en presentation av sina erfarenheter av transplantationer av stamcellspreparerade luftstrupar. Det gäller såväl de operationer som gjorts på KS som de som gjorts på annat håll, däribland i ryska Krasnodar där gästprofessorn sedan 2012 också arbetar. Efter mötet inplaneras en timmes diskussion med ett tiotal läkare som på olika sätt är involverade i patienternas vård. Mötesdatum sätts till den 2 oktober 2013.

En av de medverkande på mötet var gastrokirurgen Lars Lundell, som varit med och tagit hand om de livshotande fistlar mellan luft- och matstrupe som drabbat både patient 1 och patient 3. Lars Lundell säger till Läkartidningen att han minns mötet mycket väl.

– Det som framkom av det han berättade var att det egentligen gått åt helvete för allihopa. Det var en oerhört hög komplikationsfrekvens, säger Lars Lundell, som tillägger att bilden inte delades av gästprofessorn.

– Nej, han ansåg att många av problemen var lösbara.

Från toraxkirurgerna riktades enligt Lars Lundell också kritik mot gästprofessorn för att det inte tillskapats några resurser för att ta hand om patienterna, utan att toraxintensiven fick stå för kostnaden.

Fördes det någon diskussion om det var försvarligt att fortsätta med operationerna?

– Ja, den diskussionen fördes, att det inte var rimligt att fortsätta den här verksamheten under rådande omständigheter och också med tanke på den bristande resurs­allokeringen och de medicinsk-etiska aspekterna, som inte heller var riktigt tydliggjorda, säger Lars Lundell.

Kort efter läkarmötet den 2 oktober, tre månader efter reoperationen av patient 3, skickar verksamhetschefen Ulf Lockowandt ett mejl till gästprofessorn. Till skillnad från de mejl som nämnts i det föregående, som skickats till gästprofessorns e-postadress på KI och därför är allmänna handlingar, skickar Ulf Locko­wandt just detta mejl till gästprofessorns interna KS-adress. Det gör att KS inte är skyldigt att lämna ut det till Läkartidningen. Tidningen har dock fått tillgång till mejlet på annat sätt.

I mejlet skriver Ulf Locko­wandt att man på toraxkliniken, utifrån en analys av utfallet av operationerna på KS ihop med det man känner till om de operationer som utförts på annat håll, kommit fram till att det finns »allvarliga tvivel« kring gästprofessorns metod. Fyra konkreta problem pekas ut i mejlet:

– Anastomosen mellan den konstgjorda luftstrupen och patientens egen vävnad släpper med tiden.

– Fistulering till intilliggande vävnad och organ uppstår med tiden.

– Obstruerande granulation i de angränsande bronkerna uppstår med tiden.

– Det är oklart om det sker någon bestående celltillväxt på det syntetiska materialet.

Slutsatsen från klinikens sida är att metoden måste prövas ut i djurförsök på större djur innan det är etiskt att fortsatta operera patienter, och att man därför stoppar alla vidare operationer med syntetiska luftstrupar.

I allt väsentligt är den analys toraxkliniken gör densamma som de fyra läkarna gör när de knappt ett år senare anmäler gästprofessorn för forsknings­fusk. Kärnan i deras anklagelser är ju att den bild han gett av operationerna i vetenskapliga artiklar inte stämmer med fakta som de framkommer av patientjournalerna. Deras anmälan bygger på data fram till februari 2014, men det mesta som de anför var känt redan i oktober 2013.

Att gästprofessorn själv beskrivit metoden som en framgångssaga, både i vetenskapliga publikationer och i andra sammanhang, måste ha varit väl känt på kliniken. Två av de läkare som är med på mötet den 2 oktober 2013 är till och med medförfattare till den Lancet-artikel där operationen av patient 1 redovisas och beskrivs som lyckad.

Men några försök att rätta till den bilden utifrån vad man kommit fram till när det gäller patienterna på KS görs enligt uppgift till Läkartidningen inte. Ulf Lockowandt skriver i ett mejl att den enda förutom gästprofessorn som informerades om beslutet var berörd sektionsansvarig på kliniken. Detta trots att man rimligen inser att den positiva bild som gästprofessorn torgfört är avgörande för hans möjligheter att få tillgång till nya patienter, som nu alltså riskerar att utsättas för en operation som man hyser allvarligt tvivel kring och som man anser det vara oetiskt att utföra på människor.

Göran Hermerén, professor emeritus i medicinsk etik vid Lunds universitet, tycker att beslutet att stoppa operationerna verkar ha varit väl underbyggt, men säger att det rimliga mot bakgrund av hur operationerna beskrivits utåt hade varit att uppmana gästprofessorn att informera berörda tidskrifter. Om han inte ville göra det hade ett alternativ kunnat vara att kliniken informerat KI om beslutet så att man därifrån hade kunnat agera.

– Jag tycker att det hade varit rimligt, om man har försökt något nytt i mer eller mindre nödläge gång efter gång och det har gått som det har gjort här. Då är man skyldig att ge feedback åt de patienter man har, och framför allt åt de som står på väntelistan. För folk från alla möjliga håll har tydligen kontaktat honom och ställt sig i kö, och då måste man ha en realistisk bild av risker och vinster, säger Göran Hermerén.

När det gäller kravet på djurförsök, som verksamhetschefen ställer, är det enligt Göran Hermerén något man med all sannolikhet krävt redan före den första operationen om gästprofessorn hade sökt etiktillstånd. En av de allvarliga brister som kommit fram i den pågående utredningen om forskningsfusk är att det aldrig inhämtades etiktillstånd för operationerna, trots att gästprofessorn påstod det i artikeln i Lancet.

– Den normala gången är ju in vitro, försök på små djur, försök på större djur och sist på människa. Jag kan inte tänka mig att någon etikprövningsnämnd skulle godkänt dessa försök utan djurförsök.

En följd av att kliniken inte offentliggjorde att man stoppat operationerna på grund av tvivlet blev att gästprofessorn kunde fortsätta att publicera artiklar där de syntetiska luftstruparna beskrevs som en framgång.

Om det faktum att man inte spred vidare det man visste om problemen med metoden ledde till att ytterligare patienter opererades på grundval av potentiellt felaktig information har varit svårt att klarlägga. Läkartidningen har frågat gästprofessorn när hans patienter opererades men inte fått svar. I en intervju på Natures nyhetssajt i november 2014 uppger han dock att en patient opererats i juni 2014, nio månader efter beslutet på KS.

När det gäller beslutet att inte utföra fler transplantationer skriver gästprofessorn i ett mejl till Läkartidningen att det var resursbrist som låg till grund, inte medicinska skäl. Då han hävdar att han inte har tillgång till Ulf Locko­wandts mejl har Läkartidningen skickat det till honom, men han hade inte återkommit med några kommentarer vid denna tidnings pressläggning.

Läkartidningen har även önskat ställa kompletterande frågor till Ulf Lockowandt, som har valt att inte svara.

Den 30 januari 2014, några månader efter att han på nytt lagts in på KS, avlider patient 1, den första människa som fått en konstgjord luftstrupe, till följd av sina komplikationer. Totalt har sex av de åtta patienter som fått syntetiska luftstrupar avlidit, enligt uppgift från gästprofessorn till Nature.

Patient 3 är än i dag kvar på KS och får intensivvård, snart tre år efter den första operationen.

Fotnot: Utöver de tre patienterna på KS har fem and­ra patienter opererats med gästprofessorns metod från 2012 och framåt. Enligt vad gästprofessorn uppgivit till Nature News utfördes den senaste operationen i juni 2014. Till samma källa uppger han att sex av de totalt åtta patienterna har avlidit. Gästprofessorn har dessutom opererat ett antal patienter med stamcellspreparerade luftstrupar som utgått från donerade strupar, inte syntetiska. Gästprofessorn uppgav i en vetenskaplig artikel 2014 att han fram till dess opererat nio sådana patienter, varav fyra hade avlidit, fyra hade stentar inopererade för att klara sig, medan en patient klarade sig utan stentar.