Osäkerhet kring effekten av omtalad lipidsänkare

Vi vill bidra med en mer komplett bild gällande kunskapsläget om omega 3 och Vazkepa. Detta gäller exempelvis evidensläget för omega-3 preparat av olika typ, där studier på EPA visat konsistenta resultat medan mixpreparat med EPA och DHA inte har påvisat kardiovaskulär riskreduktion, vilket inte framgår. Det gäller också påståendet att mineralolja skulle ha påverkat biomarkörer negativt vilket är en hypotes som inte är klarlagd, och diskussionen om skillnader i studierna REDUCE-IT kontra STRENGTH där skillnader i placebo lyfts men inte det viktiga faktum att det rör sig om två olika aktiva substanser med olika påvisade effekt.

Vazkepa (ikosapentetyl, IPE) godkändes av EMA i mars 2021 och godkännandet i Europa baserar sig på REDUCE-IT studien [1]. REDUCE-IT var en multinationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, händelsedriven studie med 8 179 (4 089 ikosapentetyl, 4 090 placebo) statinbehandlade vuxna patienter och mediauppföljningstiden var 4,9 år. Vazkepa (ikosapentetyl) minskade signifikant risken för det primära sammansatta effektmåttet med 25% RRR (p < 0,001) och 4,8% ARR [2].

Olika Omega-3-fettsyror har olika egenskaper.
Det finns i huvudsak 3 olika omega 3 fettsyror. Alfa-linolensyra (ALA), Eikosapentaensyra (EPA) och Dokosahexaensyra (DHA). Ikosapentetyl är en stabil etylester från omega-3-fettsyran eikosapentaensyra (EPA) [3].

De flesta studier på omega 3 avseende kardiovaskulär riskreduktion har gjorts på preparat som innehåller en blandning av EPA och DHA, och man har där inte kunnat påvisa effekt på kardiovaskulära händelser på ett övertygande vis [4-7]. Detta ledde till att EMA 2019 kom med ett utlåtande om att dessa inte ska användas på denna indikation [8].

En senare studie, STRENGHT, där man använde högdos av kombinationen EPA och DHA, kunde inte heller påvisa någon effekt på kardiovaskulära händelser.9 Detsamma gällde den norska OMEMI-studien, som även den undersökte kombinationen EPA och DHA [10].

I REDUCE-IT användes en höggradigt renad form av EPA (Vazkepa) med dosering 2gx2 dagligen, och man såg där en tydlig effekt på kardiovaskulära händelser inklusive kardiovaskulär död [2]. Detta var dock inte den första studien på EPA där denna bild ses.

I JELIS-studien, där patienter randomiserades till 1,8 g EPA dagligen eller standardbehandling, sågs en 19% (p=0,011) reduktion av MACE [11].

Det finns också ett flertal studier som visar positiv bild avseende plackprogression med EPA.12-13 Detta har dock inte påvisats med kombinationen EPA plus DHA. Det är således inte divergerande resultat i outcome-studierna avseende ren EPA, men däremot gällande övriga omega 3 preparat.

Påverkar valet av placebo resultaten i REDUCE-IT?
Då resultatet av den neutrala STRENGHT-studien blev klar dök frågan om varför resultaten i denna och REDUCE-IT skiljde sig så markant åt. En skillnad mellan studierna var valet av placebo, majsolja respektive paraffinolja [2, 9]. Eftersom man såg en liten stegring av vissa biomarkörer under studiens gång i placeboarmen i REDUCE-IT2, väcktes tanken om att en negativ påverkan av placebo kunde förklara en del av skillnaden i resultaten.

För att säkerställa en dubbelblind studie valdes farmakologisk paraffinolja (mineralolja) som placebo, då denna utifrån färg och konsistens inte går att skilja från den aktiva, färglösa substansen. Valet gjordes i samråd med FDA. Farmakologisk paraffinolja är inte absorberbar, utan bildar en film på tarmväggens insida och används medicinskt för sina milt laxerande egenskaper, då i högre doser. Man har undersökt men inte sett tecken på påverkad absorption av exempelvis statiner vid användande av paraffinolja [14].

Någon mekanism för hur paraffinolja potentiellt skulle ha en negativ påverkan på biomarkörer eller kliniska händelser, eller om den har haft det i REDUCE-IT är inte klarlagd. EMA undersökte, likt FDA och ett flertal andra myndigheter, denna fråga noggrant och konkluderar detta i sin utvärdering av Vazkepa: Huruvida dessa [biomarkör-]observationer bara representerar naturlig progress, var på grund av variabilitet och regression mot medelvärdet eller representerade en negativ effekt av mineralolja är inte klarlagt.14-16 FDA gjorde en beräkning av vilken negativ effekt förändringarna i biomarkörerna kunde motsvara, om det var på grund av mineralolja, och kom fram till 0,3-3% av den 25-procentiga riskreduktion [14]. Samtliga myndigheter kom fram till att den absoluta majoriteten av effekten sedd var kopplad till ikosapentetyl [14-16].

REDUCE-IT jämfört med STRENGHT
Den främsta skillnaden mellan studierna är de olika aktiva substanserna, ren EPA respektive kombinationen EPA och DHA. Även om EPA och DHA är strukturellt lika har de klart skilda egenskaper, där EPA har påvisat en rad effekter kopplade till aterosklerosprocessen som inte ses med, eller potentiellt kan motverkas av, DHA [12-13].

EPAs verkningsmekanismen är troligtvis multifaktoriell och inkluderar förbättrad lipoproteinprofil med minskning av triglyceridrika lipoproteiner, antiinflammatoriska och antioxiderande effekter, minskning av makrofagackumulering, förbättring av endotelfunktion, tjockare och stabilare bindvävskapsel och trombocythämmande effekter [17].

I REDUCE-IT ses en klar korrelation mellan uppnådda EPA-nivåer och minskad risk för händelser, vilket är den enda biomarkör man ser en tydlig effektkorrelation med. I REDUCE-IT, likt tidigare nämnda JELIS, sågs betydligt högre uppnådda EPA-nivåer än i STRENGTH.18 Det var också skillnader i patientpopulationen, med större andel etablerad CVD i REDUCE-IT (~70%) jämfört med STRENGTH (~56%), med en som förväntat något högre event rate i REDUCE-IT [2, 9].

Sammanfattning och konklusion: Av Omega 3 preparat har enbart ren EPA visat minskad risk för kardiovaskulära händelser, vilket ligger till grund för ikosapentetyls godkännande som läkemedel. Läkemedlet är subventionerat för statinbehandlade patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom och triglycerider ≤ 1,7mmol/L.16

Resultatet i REDUCE-IT ligger helt i linje med JELIS-studien med drygt 18000 patienter [2, 11]. En potentiell negativ effekt av mineralolja bedöms av EMA och ett flertal myndigheter vara liten, och majoriteten av effekten sedd i REDUCE-IT tillskrivs aktiv substans. TLV har tagit höjd för detta, och bedömer Vazkepa vara kostnadseffektivt för att minska risken för kardiovaskulära händelser vid sekundärprevention [16].

En tredje outcome-studie, RESPECT-EPA, har nyligen (November 2022) presenterats på AHA-kongressen. Här randomiserades ca 2500 patienter till EPA 1,8 g/d eller standardbehandling (ingen placebo). Resultaten är konsistenta med JELIS och REDUCE-IT utifrån hazard ratios (samtliga 19-25% RRR). Detta stöder ytterligare evidensläget för behandling med Vazkepa, där resultaten gällande kardiovaskulär riskreduktion för ren EPA är genomgående konsistenta till skillnad från resultaten med blandade omega 3-fettsyror [19].

Referenser
1. EU/1/20/1524/001. EU/1/20/1524/002. EMA EU/1/20/1524/003
2. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22.
3. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7(7):CD003177.
4. Kromhout D, Giltay EJ, Geleij nse JM; Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med. 2010;363(21):2015-2026
5. Rauch B, Schiele R, Schneider S, et al. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction.Circulation. 2010;122(21):2152-2159.
6. Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S, et al. Effects of B vitamins and omega3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;341:c6273. Published 2010 Nov 29.
7. ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC, et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367(4):309-318.
8. EMA/328211/2019
9. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(22):2268-2280.
10. Kalstad AA, Myhre PL, Laake K, et al. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Elderly Patients After Myocardial Infarction: A Randomized, Controlled Trial. Circulation. 2021;143(6):528-539.
11. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hyper-cholesterolaemic patients (JELIS): a randomised openlabel, blinded endpoint analysis. Lancet.2007;369 (9567):1090-1098.
12. Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J. 2020;41(40):3925-3932.
13. Motoyama S, Nagahara Y, Sarai M, et al. Effect of Omega-3 Fatty Acids on Coronary Plaque Morphology- A Serial Computed Tomography Angiography Study. Circ J. 2022;86(5):831-842.
14. FDA Briefing Document Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting November 14, 2019
15. EMA Assessment report EMA/145271/2021
16. TLV Beslut 2838/2021
17. Vazkepa SPC 04/2022
18. Myhre PL, Kalstad AA, Tveit SH, et al. Changes in eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid and risk of cardiovascular events and atrial fibrillation: A secondary analysis of the OMEMI trial. J Intern Med. 2022;291(5):637-647
19. Respect-EPA: Highly purified EPA appears to reduce risks of CV events in Japanese CAD patients on Statins. American College of Cardiology. Nov 06, 2022 https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2022/11/01/22/00/sun-7pm-respect-epa-aha-2022.