Johan Cullberg har i två debattinlägg [1, 2] tagit upp frågan huruvida antipsykotiska läkemedel ger olika aspekter av hjärnatrofi och stödjer sig på en ny och omfattande artikel i Archives of General Psychiatry [3]. Jag vill göra några reflektioner kring detta problem i allmänhet samt ge mer specifika synpunkter på undersökningen i fråga.
Författarna inleder med att hänvisa till studier på djur där man klart kunnat påvisa hjärnatrofi vid längre behandling med antipsykotiska läkemedel. Detta fynd ter sig för mig närmast självklart och okontroversiellt. Envar som sett ett kataleptiskt försöksdjur, eller som frisk försöksperson prövat antipsykosmedicin, förstår att kognitiv och emotionell utveckling inte kan komma till stånd under sådana omständigheter. Redan forskarna som introducerade klorpromazin visade att medlet på normala försökspersoner och på försöksdjur gav psykisk indifferens, psykomotorisk förlångsamning och nedsatt initiativförmåga; »syndrome neuroleptique« eller »neuroleptic-induced deficit syndrome« [4, 5]. Utifrån vad vi vet i dag om sambandet mellan påverkan/inflytande av yttre faktorer på hjärnans utveckling, både hos människor och djur, torde man då också förvänta sig en viss hjärnatrofi. Aktuell hjärnforskning visar också entydigt att dopamin har att göra med lustupplevande och vitalitet, vilket självklart måste påverka kognitiv utveckling.
Min invändning blir då att försöksdjur inte har någon psykossjukdom, vilket på människans nivå motsvarar det etiskt omöjliga experimentet att friska försökspersoner utsätts för flera års behandling. Att detta skulle leda till ogynnsamma effekter på många plan, inklusive hjärnatrofi, tror jag att vi egentligen är överens om. Hur förhåller det sig då med uttitrerad långtidsbehandling av patienter med kronisk psykossjukdom, som vi i regel diagnostiserar som schizofreni (DSM-IV eller ICD-10)? Får de hjärnatrofi på grund av sin sjukdom eller av behandlingen? Eller kanske av båda? Problemställningen är ingalunda ny. Den har diskuterats ända sedan nya hjärnavbildningstekniker blev tillgängliga (exempelvis hypofrontalitet vid blodflödesmätning, vida sidoventriklar och fåror på DT). Man kan också föra problemformuleringen ett steg längre och fråga om vissa atrofier kanske rentav har gynnsamma effekter på psykospatienter.
Två forskare vid institutionen för klinisk neurovetenskap på Karolinska institutet har gett sig in i debatten och visar med sitt inlägg [6] och sina referenser att schizofreni och progressiv hjärnatrofi hör ihop oavsett behandling. Som kliniker är jag benägen att föra liknande resonemang här som jag gjorde om de antipsykotiska läkemedlens effekt på normala försökspersoner. Har man sett ett större antal schizofrena patienter som gått omedicinerade långa tider på grund av ovilja att medverka får man definitivt intrycket att deras tillstånd inte främjar kognitiv utveckling och därför sannolikt också ger fortgående hjärnatrofi. Under första hälften av 1900-talet drabbades ju många schizofrenipatienter också av ett demensliknande tillstånd, som inte bara kan tillskrivas sjukhusartefakter. Alla drabbades dock inte, och förloppen kunde vara ganska varierande [7].
Utifrån mitt resonemang hittills tror jag att de flesta av oss kan hålla med om att både antipsykosmedicinering och långdragen schizofrenisjukdom under vissa omständigheter ger hjärnatrofi.
Det är framför allt två relativt aktuella studier som mer systematiskt angripit frågan huruvida antipsykosmedicinering mildrar eller förvärrar hjärnatrofi hos schizofrena patienter.
Den första [8] är en multicenterstudie som sträcker sig över två år. Två randomiserade grupper behandlades dubbelblindat med haloperidol eller olanzapin. Klinikern bestämde dosen utifrån det individuella svaret (medeldos 4,8 mg haloperidol och 10,2 mg olanzapin). Diagnoserna var schizofreni eller schizoaffektivt syndrom enligt DSM-IV, men också schizofreniformt syndrom, som inte behöver vara uttryck för kronisk psykossjukdom. Magnetkameraundersökning (MRI) utfördes efter 12, 24, 52 och 104 veckor och man mätte ett flertal variabler såsom volymen av grå substans och laterala ventriklar.
Svagheten i denna studie är det stora successiva bortfallet. Så blir det nog i alla psykiatriska långtidsundersökningar som försöker använda experimentell design, det vill säga där forskningsledaren bestämmer vad patienterna ska göra under flera år. Bortfall är sällan slumpmässiga utan har en bakgrund som snedvrider resultatet. Av ursprungligen 263 randomiserade patienter blev det bara 164 som gick in i studien och gjorde initial MRI samt ställde upp på behandling. Det blev emellertid ungefär lika många i de två grupperna. Vid ett-årsuppföljningen var 32 haloperidolpatienter och 43 olazapinpatienter kvar i studien, och vid tvåårsuppföljningen bara 10 respektive 24. Med så låga tal blir det svårt att påvisa signifikanser, men tendensen att olanzapin inte ger några eller högst marginella förändringar, medan haloperidol gör det, går igenom vid alla MRI-undersökningar.
I den andra undersökningen [3] valdes 211 patienter med schizofreni eller schizoaffektivt syndrom ut från en större databas (Iowa Longitudinal Study), där patienterna genomgått upprepade MRI-undersökningar sedan strax efter sjukdomsdebuten och behandlats medikamentellt inom ramarna för gällande standard i USA. De kliniskt verksamma läkarna hade bestämt behandlingen utan inflytande från forskningshåll. Ett initialt bortfall i databasen på 37 procent fanns, men dessa patienter bedömdes inte skilja sig i väsentliga avseenden från de kvarvarande. Omfattande psykiatriska bedömningar och skattningsskalor användes men bara GAS (Global assessment scale) [9] användes som mått på sjukdomsgrad. Vid MRI-utvärdering användes ungefär samma variabler som i den förstnämnda undersökningen.
Det rör sig alltså om en kohortstudie där man i huvudsak analyserat redan befintliga data rörande patienter som fått ganska varierande behandling. I genomsnitt var uppföljningstiden 7,2 år, och alla 211 patienter var med till en första uppföljning efter ungefär 3 år. Efter 6 år var det emellertid bara 123 patienter kvar, efter 9 år 82 och efter 12 år 31. Man har analyserat bedömningar och behandlingar samt formulerat fyra prediktorvariabler: uppföljningstid, antipsykotisk medicinering, sjukdomsgrad och missbruk. Syftet var att statistiskt korrigera för de tre övriga variablerna, som misstänks vara störfaktorer (confounders), när man studerar antipsykotisk medicinerings inverkan på olika aspekter av hjärnatrofi. Det är emellertid inte någon egentligt prospektiv undersökning eftersom prediktorvariablerna mättes i förhållande till hela den tid som patienten var kvar i undersökningen. Det hade kanske därför varit mer korrekt att tala om kovarians i stället för prediktorer, som lätt för tanken till orsakssamband, vilket det i strikt bemärkelse inte är fråga om.
Som kliniker tänker man här att ju längre patienten är kvar i uppföljningen (31 efter 12 år), desto mer kronisk och allvarlig variant av schizofreni är det fråga om och desto mer antipsykotiska läkemedel har man fått. Effekterna av svårighetsgrad och mängden antipsykotiska läkemedel skulle därför vara svåra att separera. Uppföljningstidens samband med sjukdomens svårighetsgrad är inte direkt angiven, men mängden antipsykotiska läkemedel och svårighetsgrad respektive uppföljningslängd har måttliga men signifikanta korrelationer.
Vid regressionsanalysen, där man korrigerar för tre prediktorvariabler när man undersöker den fjärde, visas att uppföljningstid har det största sambandet med olika aspekter av hjärnatrofi. Både sjukdomens svårighetsgrad och mängden antipsykotiska läkemedel visar emellertid signifikanta samband med gråsubstansreduktion. Missbruksvariabeln gav inga samband. En separat analys, där man delat in försökspersonerna i tre grupper (tertiler) avseende hur hög medeldos i mg klorpromazinekvivalenter (cpz) per dag de fått under observationstiden (929, 392 och 112), visade samband med total vitsubstansreduktion, volym av laterala ventriklar och frontal gråsubstansreduktion, åtminstone då man jämförde extremgrupperna. Någon skillnad mellan högdosgruppen och mellandosgruppen verkade dock inte finnas och för lågdosgruppen var förändringen av ventrikelvolym marginell. För denna grupp fick man dessutom en ökning av total vitsubstans.
Sedan går man vidare med en indelning i preparat: Hur mycket har patienterna fått av typiska antipsykotika, atypiska (utom klozapin) respektive klozapin? Typiska och atypiska antipsykosmedel skiljer sig inte åt på något uppenbart sätt. Båda ger effekt på frontal gråsubstansminskning. Vad som ter sig mer förvånande är att klozapin ger de största gråsubstansminskningarna. Ett stort antal undersökningar har visat att detta preparat ger den största symtomlindringen, även inkluderande negativa och kognitiva symtom. Förklaringen måste på något sätt vara att klozapin endast ges till de svårast sjuka, som med andra medel varit terapiresistenta. Av tabell framgår också att andelen klozapinbehandlade procentuellt ökar radikalt ju längre tid patienterna är med i undersökningen.
Hur ska man då bedöma studiens uppläggning och resultat? Det positiva är att det är en naturalistisk studie som försöker visa behandlingar som de ges i praktiken under ett längre förlopp. Att få med alla utvalda patienter till en första bedömning efter 3 år får anses mycket bra. Det är vidare en oerhört omfattande och arbetskrävande undersökning som involverat många medarbetares bedömningar. Bara att räkna ut mängden antipsykotiska läkemedel under hela förloppet, omvandla till klorpromazinekvivalenter och registrera mängden i förhållande till olika givna preparattyper måste ha krävt enorma insatser. Jag kan dock även se detta som en av studiens svagheter. Tveksam interbedömarreliabilitet och rena fel blir mer förekommande ju mer komplicerad en undersökning är. Jag är också övertygad om att det finns fler störfaktorer än de undersökta. Dessa kan vara svåra att definiera och mäta, och man kan ingalunda dra säkra slutsatser om orsakssamband. Jag tycker också att givna antipsykotikadoser verkar väl höga i detta amerikanska material. Så även i Liebermans studie [8] där relativt nyinsjuknade patienter i genomsnitt fick 4,8 mg haloperidol.
Sammantaget är studien [3] ändå ett viktigt tillskott på ett ämnesområde som sannolikt fortsatt kommer att stå i fokus. Jag accepterar tills vidare slutsatsen att antipsykotiska läkemedel under vissa omständigheter förvärrar hjärnatrofi även hos schizofrena patienter. Detta trots att såväl vetenskapliga studier som beprövad erfarenhet styrker att välavvägd dos till en typiskt schizofren patient, även om han motsätter sig behandlingen, nästan alltid gör patienten mindre tankestörd, mindre ambivalent, mindre passiv, mindre självförsjunken, mindre hallucinerande samt mera motiverad att delta i ett socialt liv. Att inte detta bromsar en fortgående hjärnatrofi är förbryllande för oss som dagligen arbetat med problematiken. Att man inte heller kunnat visa en skillnad mellan typiska och atypiska antipsykotiska läkemedel är också något förvånande då de flesta av de senare fördras betydligt bättre vid ekvipotenta doser och definitivt ger mindre, om ens någon, »zombieeffekt«. Förmodligen har de atypiska preparatens stora heterogenitet här en betydelse, vilket stärker behovet av fortsatta utvärderingar preparatvis, samtidigt som man också tar hänsyn till skadliga metabola effekter [10].
Den lärdom jag drar av detta blir att man inte ska ge antipsykotiska läkemedel på andra indikationer än pågående psykos. Så har man ju nyligen också visat att äldre patienter med senil oro och förvirring kan ta skada av antipsykosmedicinering [11]. Vi vet också på kliniska grunder att personer med intermittenta psykoser och friska perioder däremellan får ett påtagligt illabefinnande om de medicinerar under friska perioder. Även små doser ger dessa effekter trots att patienterna tålt ganska stora doser under aktiv psykosfas. Skadeeffekterna av för höga doser till psykospatienter ter sig också självklara. Jag håller här med Cullberg om att behandlingsdoser nog generellt behöver sänkas i förhållande till nuvarande praxis. Då det gäller behandlingsovilliga patienter får man försöka med låga doser, motivationsarbete och psykoterapeutiska insatser för att så småningom hitta en dos som förhoppningsvis även accepteras av patienten. Underhållsbehandling bör ges endast om patienten förbättrats, men har kvarstående symtom, eller om patienten återfaller med psykotiska symtom inom några månader efter utsättning, det vill säga när det föreligger en kronisk sjukdom. Maniska tillstånd med agiterat beteende måste naturligtvis tillfälligt behandlas men vid unipolära och bipolära depressiva tillstånd vill jag fortsatt vara skeptisk och endast förskriva antipsykotiska läkemedel då det finns klara psykosinslag. Detta trots att det finns preparat som hävdas fungera som adjuvans till antidepressiva. Likaså är jag negativt inställd till antipsykotikabehandling av personer som på olika grunder anses vara »riskindivider« men inte utvecklat genuina psykossymtom.
Slutligen några funderingar om fortsatt forskningsarbete. Ytterligare en så omfattande och resurskrävande studie som den refererade [3] har jag svårt att tro att någon vågar satsa på, särskilt som modellen har vissa svagheter då det gäller tolkningar av orsakssamband. Däremot är den design som Lieberman använt [8] förhållandevis enkel och behöver kanske inte sträcka sig över mer än något år för att man ska kunna se samband och skillnader mellan preparat. En förutsättning är förstås då att man noggrant analyserar bortfallet. De rutinundersökningar med experimentell design som alla läkemedelstillverkare gör vid introduktion av nya medel, eller efter hand då effekter ifrågasätts, får kompletteras med avslutande MRI. Oberoende undersökningar fria från företagssponsring bör också kunna utföras med denna förhållandevis enkla modell.
Det är min personliga uppfattning (åtminstone i viss mån återspeglande klinisk erfarenhet) att det finns, eller kommer att finnas, preparat som har hygglig antipsykotisk effekt samtidigt som de inte ger vare sig de typiskas eller de atypiskas biverkningsmönster, eller i vart fall mycket litet av dessa, och inte heller förvärrar hjärnatrofi.
*Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.