Distriktsläkare Bengt Järhult vädrar i Läkartidningen 8/2005 (sidorna 574-5) diverse kritiska åsikter om läkemedelsföretaget Pfizer för deras hantering av information om hjärt–kärlsäkerheten hos celecoxib (Celebra) i relation till presentationen av APC-studien [1] i december 2004. Samtidigt kastar han ur sig en del kränkande insinuationer kring ett yttrande av mig avseende hjärt–kärlsäkerheten hos celecoxib och rofecoxib (Vioxx) efter den preliminära presentationen av APPROVe-studien [2] och indragningen av rofecoxib i oktober 2004.

Anledning till uppdatering
De slutliga resultaten från de två placebokontrollerade randomiserade studierna med rofecoxib (APPROVe-studien) och celecoxib (APC-studien) publicerades i den elektroniska versionen av New England Journal of Medicine 16 februari 2005 [1, 2]. I samma nummer presenterades också resultaten av en tredje placebokontrollerad randomiserad studie av parecoxib följt av valdecoxib vid kranskärlskirurgi [3]. Alla dessa tre studier visade en ökad frekvens hjärt–kärlhändelser vid COX-2-hämmarbehandling. Kunskapsläget om COX-2-hämmare har också varit föremål för diskussioner vid europeiska (EMEA) och amerikanska (FDA) läkemedelsmyndigheterna den 14–18 februari 2005.
Låt mig därför kort summera den mycket snabba kunskapsutvecklingen om hjärt–kärlsäkerheten med COX-2- hämmare och mina insatser för att försöka bidra till utvecklingen av behandlingen av patienter med en kombination av artrit–artros och hjärt–kärlsjukdom.

APPROVe-studien
Vid avslutningen av studien uppgick de kardiella händelserna till 1,01 jämfört med 0,36 (RR 2,80, CI 1,44–5,45) och de cerebrovaskulära händelserna till 0,49 jämfört med 0,21 (RR 2,32, CI 0,79–6,74) per 100 patientår i rofecoxib- respektive placebogrupperna. Ökningen av dessa trombotiska händelser observerades efter 18 månaders behandling. Dock förelåg redan från början av behandlingen en ökning av blodtrycksnivån och från 6 månaders behandling en ökad frekvens av episoder av hjärtsvikt som vid slutet av behandlingen förekom 4,6 gånger oftare vid rofecoxib- än vid placebobehandling.

APC-studien
Samtidigt meddelade dock säkerhetskommittén i en pågående liknande studie med samma frågeställning (Pre-SAP), där 933 patienter randomiserats till 400 mg celecoxib dagligen jämfört med 628 patienter med placebo, att det inte fanns någon oroande ökning av frekvensen hjärt–kärlhändelser av celecoxib i denna studie. Vid en preliminär metaanalys av hjärt–kärlhändelser förelåg därför ingen statistiskt säkerställd ökad risk för hjärt–kärlhändelser under långtidsbehandling med 400 mg celecoxib per dag i de sammanslagna resultaten av dessa två studier.
Resultaten i APC-studien i kombination med de tidigare rapporterna av en ökad risk för hjärt–kärlhändelser vid långtidsbehandling med höga doser rofecoxib i VIGOR- [4] och APPROVe- [2] studierna ledde dock till att behandlingsförsöken avbröts i både APC- och Pre-SAP-studierna. I alla dessa studier var resultaten beträffande hjärt–kärlhändelser sidofynd med låg frekvens där tolkningen därför är osäker. Ingen av studierna var upplagd eller dimensionerad för att studera COX-2-hämmarnas effekter på hjärt–kärlhändelser. Studiernas resultat leder därför inte till några säkra slutsatser utan är användbara endast som indicier.
Trots avsaknad av säkra vetenskapliga bevis anses dock denna samling av många indicier, vilka alla pekar i samma riktning, räcka som bevis för att långvarig kontinuerlig behandling med höga doser COX-2-hämmare, inkluderande även celecoxib, är förenad med en ökad risk för hjärt–kärlkomplikationer.

Normaldoser av celecoxib
Beträffande normala doser celecoxib, 200 mg per dag, talar tillgängliga resultat fortfarande för en tillfredsställande säkerhet avseende hjärt–kärlkomplikationer. I flera nyligen presenterade sammanställningar av epidemiologiska och observationella studier finns, liksom tidigare, ingen ökad risk för hjärt–kärlhändelser med celecoxib 200 mg per dag jämfört med placebo eller sedvanliga NSAID-läkemedel. Också de senast tillkomna publikationerna [5-7] indikerar, liksom tidigare, att celecoxib har en lägre risk för hjärt–kärlhändelser än rofecoxib och möjligen även en lägre risk än konventionella NSAID-preparat [5-7].
Även avseende dessa studier måste det påpekas att ingen var upplagd eller dimensionerad för att utvärdera COX-2- hämmarnas eller NSAID-prepratens effekter på hjärt–kärlhändelser. Studierna ger därför endast indicier på att rofecoxib är förenat med en högre risk för hjärt– kärlhändelser än celecoxib och NSAID-preparat. Studierna ger fortfarande också stöd för en hypotes att celecoxib kan vara förenat med lägre risk för hjärt– kärlkomplikationer än NSAID-preparat. Tyvärr finns i dagsläget inga placebokontrollerade studier avseende olika NSAID-preparats kardiovaskulära säkerhet vid långtidsbehandling.

Läkemedelsmyndigheternas genomgång
I detta osäkra kunskapsläget har såväl europeiska (EMEA) som amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) gjort samtidiga genomgångar av kunskapsläget under 14–18 februari 2005. I avvaktan på en slutliga värdering i april 2005 rekommenderar EMEA i ett yttrande 17 februari 2005 [8] följande interimistiska åtgärder avseende förskrivning av COX-2-hämmare:
a. kontraindikation mot COX-2-hämmare hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom och stroke;
b. försiktighet med förskrivning av COX-2-hämmare till patienter med riskfaktorer för hjärt–kärlsjukdom;
c. användning av lägsta effektiva dos och kortast möjliga behandlingstid.

FDAs officiella rekommendationer dröjer ännu några veckor efter möte i FDAs rådgivande panel med 32 experter 16– 18 februari 2005 [9]. Skillnaderna i FDA-panelens bedömning av risken för hjärt–kärlhändelser med rofecoxib gentemot celecoxib kan belysas av att omröstningen den 18 februari om preparatens tillstånd för fortsatt försäljning utföll 31–1 för celecoxib och 17–15 för rofecoxib [9]. För båda preparaten, liksom för flera andra COX-2-hämmare, rekommenderades varningstexter beträffande en ökad risk för hjärt–kärlkomplikationer och för användning vid samtidig hjärt–kärlsjukdom. EMEA och FDA är eniga om behovet av ökad kunskap, och båda rekommenderar forsatta kliniska prövningar av COX-2-hämmarnas hjärt–kärleffekter.

Vad är bästa behandlingen?
Hur skall vi i dagsläget och i framtiden bäst behandla patienter med den mycket vanliga kombinationen av hjärt–kärlsjukdom och besvärande värk och rörelsesvårigheter på grund av artrit och artros? NSAID-preparat och COX-2-hämmare är våra effektivaste läkemedel mot dessa sjukdomar. NSAID-läkemedlen ger dock ofta biverkningar och ökar risken för blödning från mag–tarmkanalen. Patienter med hjärt–kärlsjukdom får ofta behandling med läkemedel som ökar risken för besvär och blödningar från mag–tarmkanalen, tex acetylsalicylsyra (ASA) och klopidogrel, vilka innebär en relativ kontraindikation mot NSAID- preparat. Naturligtvis finns alltid en möjlighet till kombination med protonpumpshämmare, vilket dock är förenat med sina egna risker och ökade kostnader. Kunskaperna om hjärt–kärleffekterna av NSAID-preparat och COX-2-hämmare i kombination med blodproppshämmande läkemedel är förstås ännu mer begränsade än kunskaperna om behandling av patienter utan dessa läkemedel.

Olika behandling till olika patientgrupper
För att komma vidare i utvecklingen av behandlingen av kombinationen hjärt– kärlsjukdom och ledsjukdom behöver vi mer kunskap och studier om vilken behandling som är lämpligast för olika patientgrupper. Vid båda tillstånden bidrar inflammation till sjukdomsutvecklingen. Hämning av inflammationsaktiviteten har också visat sig förbättra båda tillstånden.
I ett 20-tal år har vår forskargrupp deltagit i utvecklingen av kunskaperna kring effekterna av blodpropps- och inflammationshämmande läkemedel vid hjärt–kärlsjukdom som tex ASA, vilket är en kombinerad COX-1- och COX-2-hämmare. Vi har också under lång tid arbetat för och föreslagit flera läkemedelsföretag särskilda studier av effekter på hjärt–kärlsjukdom av direkt inflammationshämmande läkemedel som tex COX-2-hämmare.
Sedan något år samarbetar vi med flera internationella forskargrupper om ett förslag på studier omfattande många tusen patienter vilka, med sponsring av Pfizer, skulle kunna klarlägga om COX-2- hämning med celecoxib eller NSAID-läkemedel eller rena analgetika är den bästa behandlingen vid en kombination av atrit–artros och hjärt–kärlsjukdom avseende inte bara risken för stroke– hjärtinfarkt–död utan också livskvalitet och hälsoekonomi.
Vår uppfattning är att det snabbaste sättet att ta fram denna kunskap är genom ett fortsatt förtroendefullt, välreglerat, offentligt reviderat, öppet och respektfullt samarbete mellan kliniska forskare och läkemedelsindustrin i enlighet med avtalet mellan Läkemedelsindustriföreningen (LIF) och Representantföreningen för utländska farmacevtiska industrier (RUFI).

Avslutning
Som avslutning vill jag upprepa mitt yttrande från oktober 2004 vilket, med smärre modifikationer efter de senaste månadernas nytillkomna kunskaper (kursiverade), ändå fortfarande förefaller mig ganska adekvat:
»Risken för hjärt–kärlkomplikationer vid behandling med coxiber har diskuterats intensivt under de senaste åren. På grundval av ett flertal nytillkomna studier framstår det klart att coxibernas hjärt–kärlsäkerhet inte enbart kan betraktas som en effekt av läkemedelsklassen coxiber utan måste bedömas för varje läkemedel för sig. De nytillkomna studierna stöder misstankarna om en ökad risk för hjärt– kärlhändelser vid långvarig behandling med höga doser rofecoxib och celecoxib. Däremot visar studierna ingen ökad risk för hjärt-kärlhändelser vid behandling med ordinära doser av celecoxib. Studierna indikerar i stället en lägre risk för hjärt-kärlhändelser med celecoxib än rofecoxib och andra NSAID preparat. Det finns till och med underlag för en hypotes att den inflammationshämmande effekten av ordinära doser celecoxib skulle kunna ha en skyddande effekt mot hjärt–kärlhändelser jämfört med NSAID-preparat. För att veta om denna hypotes är sann krävs dock prospektiva randomiserade studier av hjärt–kärleffekterna av ordinära doser celecoxib och NSAID preparat, vilket också är under planering.«
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Medlem av den internationella ledningsgruppen för 4C-studien, som är en föreslagen placebokontrollerad läkemedelsprövning av celecoxib och NSAID-preparat avseende hjärt–kärlsäkerhet med sponsring av Pfizer. Forskningsbidrag från flera olika läkemedelsföretag till flera olika forskningsgrupper vid Uppsala kliniska forskningscentrum.