Jan Håkansson och Peter Rosenberg påstår i sin artikel »Vart tog principen om försiktighet vägen?«, Läkartidningen 18–19/2005 (sidorna 1432-4), att det fanns välgrundade misstankar om ökad kardiovaskulär risk med coxiber redan år 2000. Det stämmer inte för celecoxib. Misstankarna till följd av signaler i kliniska studier gällde en coxib, nämligen rofecoxib.
Håkansson/Rosenberg påstår att flera andra coxibstudier pekade på ökad kardiovaskulär risk, utan att ange referenser. För celecoxibs del är det viktigt att förtydliga att det före den 17 december 2004 inte fanns några kliniska studier med signaler på ökad kardiovaskulär risk. Därefter har interimsresultatet från tre långtidsstudier med celecoxib – två placebokontrollerade på indikation kolonpolypos (APC och preSAP) och en på Alzheimers sjukdom (ADAPT) med naproxen i en jämförelsearm – offentliggjorts.
Av de två långtidsstudierna på kolonpolypos var det en som visade på ökad risk medan den andra inte visade ökad risk. Inte heller i den tredje, Alzheimerstudien, visade celecoxib någon ökad kardiovaskulär risk. Celecoxib är godkänt för behandling vid reumatiod artrit (RA) och artros (OA). Inte i någon av de kliniska studier där celecoxib jämförs med äldre NSAID vid RA och/eller OA finns någon signifikant skillnad i kardiovaskulär säkerhet [1-6].

CLASS-studien brast i designen
Håkansson/Rosenberg diskuterar vidare CLASS-studien, varför det finns anledning att tydliggöra studieupplägg och tolkning av resultaten i denna studie som har brister i designen. CLASS-studiens syfte var att visa celecoxibs fördel avseende gastrointestinal säkerhet jämfört med ändre NSAID. Jämförelsen och utvärderingen av den primära effektvariabeln försvårades bla eftersom oväntat många patienter hoppade av från NSAID-jämförelsegruppen till följd av gastrointestinala symtom.
Det primära effektmåttet i CLASS-studien var ulkuskomplikationer och inte som i till exempel VIGOR-studien en sammanvägning av ulkus och ulkuskomplikationer. Den oväntat stora andel patienter som avbröt studien innebar att en adekvat jämförelse inte kunde göras. Symtom från magen som gav upphov till misstanke om en komplikation ledde till exempel i CLASS till utredning med gastroskopi. Om man då fann ett ulkus uteslöts patienten från vidare deltagande, oavsett om man fann tecken på blödning eller inte. Detta skedde i signifikant större utsträckning i NSAID-gruppen än i celecoxib-gruppen. Metodologiskt medförde dessa exklusioner en påverkan på antalet ulkuskomplikationer.
Studien omfattade dessutom en stor andel patienter med lågdos-ASA (att jämföra med motsvarande rofecoxibstudie, VIGOR, som inte tillät några ASA-användare), vilket medförde risk för ulkus i sig och därmed försvårade jämförelsen mellan NSAID och celecoxib. Det är emellertid synnerligen viktigt att framhålla att det finns flera studier efter CLASS som bevisar celecoxibs överlägsna gastrointestinala säkerhet.

Pfizers offensiva annonser
Håkansson/Rosenberg menar också att Pfizer gick på »offensiven« under hösten 2004 med annonsering, trots att vi borde ha vetat bättre. Här vill jag återigen påminna om att det vid denna tidpunkt inte fanns några signaler om ökad kardiovaskulär risk för celecoxib. Vår ambition med annonserna var att upplysa om de data vi hade för celecoxib. Det är lätt att vara efterklok, men mot bakgrund av de fakta vi vid tillfället för annonseringen hade, och den situation av osäkerhet bland läkare och patienter som då rådde utifrån skriverierna om Vioxx, ville vi vara tydliga och upplysa om data.
Generellt finns emellertid anledning både för Pfizer och för andra aktörer att reflektera över lärdomarna av vad som hänt och hur vi och andra aktörer inom hälso- och sjukvården med gemensamma krafter kan se till att reagera på säkerhetssignaler i tid för att minska riskerna för patienterna.

Coxibernas säkerhetsargument
Håkansson/Rosenberg anger också att eftersom vi hävdat att coxiberna inte medförde ökad kardiovaskulär risk har det bidragit till omfattande användning även bland patienter med hög risk för hjärt–kärlsjukdom. Här är det viktigt att påpeka att vi redogjort för studieresultat som visat risk för celecoxib jämfört med äldre NSAID. Pfizer har inte påstått att celecoxib är annorlunda i detta avseende än NSAID.
De läkare som är vana förskrivare av NSAID/coxiber vet att båda har en COX-2-hämmande effekt (bägge hämmar prostaglandinsyntesen), en är selektiv och en icke-selektiv, och därmed finns risk för vätskeretention och ödem. Det medför försiktighet i förskrivning till patienter med ökad risk för hypertoni och ödem, och till patienter med hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion. Detta är välkänd kunskap som tillämpats alltsedan NSAID respektive coxiber introducerades på marknaden.
Från Pfizers sida har vi varit noga med att poängtera att celecoxib är likvärdigt och jämförbart med äldre NSAID i detta avseende. Det är ur ett gastrointestinalt säkerhetsperspektiv som celecoxib skiljer sig på ett gynnsamt sätt från äldre NSAID [7-10].

Äldre medel inte per definition säkrare
Alla läkemedel har verkningar och biverkningar. Ju nyare ett läkemedel är vid godkännandet, desto mer studiedata har och desto mer vet vi om läkemedlet. Kraven på dokumentation är betydligt mer omfattande för nya läkemedel än för äldre läkemedel med lång användning. Men mängden tillgänglig information får inte vilseleda när det gäller riskvärderingen av nya läkemedel i förhållande till gamla läkemedel.
I debatten kring coxiberna har det med en kullerbyttas logik indirekt antytts att äldre läkemedel är säkrare än nya. Detta eftersom äldre NSAID har använts under lång tid, och så länge det inte finns data om oroande biverkningar måste de anses som säkra. Säkerhetsbedömningen görs i hög grad baserat på en långvarig klinisk användning. För att upptäcka ovanliga, lågfrekventa biverkningar krävs dock mycket mer än långvarig klinisk användning. Spontan rapportering av biverkningar och gängse uppföljning kan aldrig ge hela bilden.
Avsaknad av data, negativa eller positiva, betyder inte att ett läkemedel är bevisat säkert. Det är självklart att äldre läkemedel har mindre mängd data, och det är också självklart att vi inte i efterhand kan kräva att äldre läkemedel ska ha samma mängd data som de nya har. Däremot måste diskussionen om läkemedels säkerhet ta hänsyn till detta och rapporteringen kring biverkningar förbättras. Det förefaller inte korrekt att jämföra risker hos väldokumenterade nya läkemedel med äldre som har väsentligt mindre mängd kliniska data.

EMEAs granskning av coxiber
Isommar väntas resultatet av EMEAs granskning av coxiber, men redan nu vet vi till största delen konsekvenserna för coxiberna. De europeiska läkemedelsmyndigheterna kommer även att utvärdera äldre NSAID. Detta är ett viktigt första steg, som jag anser positivt. Grundproblemet kvarstår dock, eftersom den genomgången kommer att baseras på en betydligt mindre mängd klinisk dokumentation än vad som finns för coxiberna.
Olika coxiber, liksom olika NSAID, har olika effekter på COX-1 och COX-2, endotel och inflammation och därmed också olika biverkningar. Dessa måste kartläggas, och då räcker inte antaganden och spekulationer om teoretiska mekanismers betydelse för kliniska konsekvenser. Vi kan aldrig på förhand veta hur detta förhåller sig i verkligheten, men med välgjorda kliniska studier kommer vi närmare sanningen än via slutsatser från teoretiska antaganden.
När vi blickar framåt och diskuterar hur vi kan förbättra läkemedelsövervakningen, vill jag gärna framhålla det nationella RA-registret som en förebild. Här kan man bara önska att vi hade redovisat vilket NSAID/coxib patienten stod på. Det hade kunnat ge oss ytterligare värdefull information om den här terapin på den känsliga RA-patientgruppen som i sig löper en ökad risk för hjärt– kärlsjukdom.
Läkemedelsutveckling, med nya innovativa läkemedel, står för en viktig del av utvecklingen inom hälso- och sjukvården, och nya läkemedel betyder mycket för många patienter. Så låt oss gemensamt verka för att förbättra säkerhets- och kvalitetsuppföljning av behandling, inklusive läkemedelsbehandling i klinisk praxis, så som sker i det svenska RA-registret.