Vi tackar för intresset för vårt inlägg i LT22/2005 (sidorna 1751-2) om Läkemedelsförmånsnämndens (LFN) hantering av Inspra och debatten om läkemedelskommittéernas (LKs) existensberättigande. Vi kommenterar inläggen från Karl Swedberg (KS; publicerat i LT24/ 2005, sidan 1924), Bengt Jönsson (BJ), Åke Ohlsson-Önerud och Billie Pettersson (Pfizer) samt sex LK-representanter ur LFN utifrån de olika problemställningarna.

1. Indikationsproblematiken
Pfizer [4] antyder att Läkemedelsverket givit Inspra dess indikation (dvs inklusionskriterierna i EPHESUS-studien). Det är en sanning med viss modifikation, eftersom företaget får marknadsföringstillstånd för en av dem föreslagen indikation. Att spironolakton saknar indikationen svår hjärtsvikt (som LFN mycket riktigt påpekar!) beror på att inget företag sökt marknadsföringstillstånd för detta. Spironolakton rekommenderas dock sedan länge för sådan behandling, utan att detta ifrågasätts. »Indikation« för ett läkemedel blir således i praktiken en hybrid av evidensbaserad medicin och marknadsföringsstrategier, där den relativa betydelsen av de två komponenterna kan variera från fall till fall.
Hur svårt det kan vara att hålla en rak linje i indikationsfrågan illustreras i detta fall av LFNs meddelande i Information från läkemedelsverket (Nr 3, 2005) med ingressen »LFN beslutar att läkemedlet Inspra, som används vid behandling av svår hjärtsvikt, ska ingå i förmånerna« [vår markering] – hur många läkare tar inte till sig detta enkla budskap utan att borra djupare i vad LFN egentligen menar?
I princip håller vi med KS om att kriterier som tillämpats i studier som dokumenterat ett läkemedel i möjligaste mån bör följas. Beträffande Inspra/spironolakton saknas emellertid en strikt avgränsning mellan »indikationsområdena«. Inspra är dokumenterat vid svikt efter hjärtinfarkt, men det är ju även spironolakton (55 procent hade ju ischemisk genes i RALES). Hur många patienter som hade svårare svikt i EPHESUS vet vi ej. Var går då gränsen? Är det spironolakton som gäller om man inte hunnit sätta in Inspra inom 14 dagar efter hjärtinfarkt (behandlingsstart i EPHESUS)?
Notabelt är att de nya europeiska riktlinjerna redovisar RALES- och EPHESUS-studierna och rekommenderar tillägg av aldosteronblockad vid symtomatisk svikt efter hjärtinfarkt respektive svår svikt, men överlåter preparatvalet till läsaren (för referens, se KS inlägg).
Kommer då Inspra att användas endast på den snäva indikation som Pfizer säger sig vilja sälja preparatet på (vilket skulle göra LFNs beslut indikationsberoende i praktiken, även om det inte är det de facto)? Erfarenheten säger att det är svårt att strikt begränsa användningen av ett läkemedel till dess »indikation«. Ska behandlande läkare behöva ställa sig frågan »skulle jag ha kunnat randomisera denna patient i EPHESUS- eller RALES-studien«?
LFN säger att man beviljat förmån för Inspra på den begränsade EPHESUS- indikationen men även att förskrivning utanför indikationen omfattas av förmånen. Vi har inte påstått att LFN prioriterar Inspra framför spironolakton, däremot att rabatteringen kan få stora ekonomiska konsekvenser om Inspra får en oändamålsenlig användning. Indikationsglidning är ett vanligt fenomen, vilket tex illustreras av den omfattande förskrivningen av protonpumpshämmare utanför »indikation«. Kommer vi även att få se en omfattande (och dyrbar) förskrivning av Inspra utanför »indikationen«? För att travestera LFN-repliken vill vi påstå att vårdens verklighet ser annorlunda ut än myndighetens.

2. Hur skapas kunskap om läkemedlen?
När studier som vore önskvärda för rekommendationer till sjukvården saknas måste man vara pragmatisk och inom den medicinska professionen komma överens om hur man ska hantera patienter som »faller mellan stolarna«, respektive hur man ska generalisera utifrån olika studier som inte är heltäckande. En ofta återkommande fråga är om snarlika läkemedel har substansspecifika effekter eller om man kan generalisera inom läkemedelsklassen. Ofta blir svaret att man har »klasseffekter« om det enskilda preparatet inte skiljer sig på något avgörande sätt (tex kärlselektivitet eller ej för en kalciumantagonist). Någon avgörande skillnad mellan spironolakton och Inspra torde inte finnas vad avser effekten (om inte påverkan via andra receptorer än de mineralokortikoida bidrar till spironolaktons effekt). Däremot kan biverkningarna skilja sig åt (se nedan).
BJ tycker att det är vårt ansvar att göra studier när vi saknar kunskap som producenten inte kan eller vill tillhandahålla – vi skulle själva ha »alla möjligheter« att göra de jämförande studier som vi saknar. Detta stämmer knappast med verkligheten. Någon placebokontrollerad studie av spironolakton på »EPHESUS-indikation« eller av Inspra på »RALES-indikation« (svår hjärtsvikt) kan av etiska skäl ej göras.
Återstår det som vi helst vill ha – en direkt jämförelse av spironolakton och Inspra på båda dessa överlappande »indikationer« så att vi får veta om medlen skiljer sig avseende effekt och/eller biverkningar. En sådan studie måste emellertid, av statistiska skäl, bli mycket omfattande och därmed dyrbar. Den kan inte genomföras utan företagets resurser. BJ borde veta att sjukvården inte avsätter nämnvärda resurser för sin egen kunskapsutveckling i form av kliniska prövningar, utan väsentligen får förlita sig till det som bjuds av producenterna.
BJs »Plan B« är att vi i stället skulle ägna oss åt observationella studier. Det kan inte vara seriöst menat om vi diskuterar samma problem, dvs hur jämförbara effekterna av spironolakton och Inspra är. Epidemiologiska studier av »läkemedel i användning« ger oss information om förskrivningsmönster mm men ingen vetenskapligt hållbar dokumentation om hur effektivt eller säkert läkemedlet är. Minns tex ödet för hormonbehandling efter menopaus där de epidemiologiska studierna visade betydande skyddseffekter mot hjärt–kärlsjukdom, men där de kliniska prövningarna sedan snarast visade motsatsen.

3. Jämförelser av biverkningar
Den tydligaste skillnaden mellan de två läkemedlen är Inspras bättre selektivitet för mineralkortikoidreceptorn, vilket bör ge biverkningsfördelar. Det är anmärkningsvärt att företaget inte genomfört någon direkt jämförande studie av denna ganska säkra fördel med medlet. Den förväntade skillnaden i förekomst av tex gynekomasti är sannolikt lätt att påvisa, även om bara 2 procent av patienterna i RALES avslutade behandlingen på grund av detta.
I stället hänvisas vi till fynd i RALES och EPHESUS. Det är närmast »lektion 1« i läkemedelsvärdering att direkt jämförande studier behövs för att med säkerhet yttra sig om skillnader i biverkningsfrekvenser, eftersom biverkningarna kan variera både med sätten att inventera dem och med vilka patienter som studeras. Således ser vi fram emot en jämförande biverkningsstudie på ett relevant patientmaterial.
Eller ska vi nöja oss med indirekta jämförelser och att använda de olika preparaten på deras olika »indikationer« enligt ovan? Ska patienten med svår svikt och biverkningar inte kunna få Inspra, eftersom han/hon har fel indikation? Eller ska vi glömma diskussionen om vikten av rätt indikation och ge Inspra till alla för att man ska slippa oroa sig för biverkningar? Det senare vore, enligt vår åsikt, onödigt kostsamt och olämpligt. LFN underlättar inte prioriteringsprocessen genom att bevilja förmån för Inspra oavsett användningsområde.

4. Hälsoekonomiska analyser
Vi håller med BJ och Pfizer om att det bästa underlaget för beräkning av ett läkemedels kostnadseffektivitet är en välgjord klinisk prövning. Problemet här är relevansen av att endast räkna på en placebokontrollerad studie när goda alternativ finns. Det krävs ingen omfattande hälsoekonomisk utbildning för att presumera väsentliga skillnader i kostnadseffektivitet om de jämförda preparaten skiljer sig mer än 20-faldigt åt i pris men har likartade effekter. En hälsoekonomisk värdering av biverkningarna är däremot svårare. LFN har valt den enkla utvägen att endast se till den hälsoekonomiska utvärderingen av EPHESUS-studien i förhoppningen att användningen endast skall gälla denna begränsade indikation. Vi tycker att LFN borde ha tillåtit sig att göra en indirekt jämförelse av Inspra och spironolakton och åtminstone fört ett resonemang om hur mycket mer kostnadseffektivt spironolakton skulle kunna vara, samt hur man i det perspektivet ser på användningen av rabatterat Inspra.

5. Vem/vilka ska göra bedömningarna?
Vi håller med BJ om problemet att samma (kvalificerade) personer ofta är inblandade i olika myndigheters arbete med framtagande av kunskapsunderlag och rekommendationer. Om olika individer involveras och kommer fram till samma slutsats blir slutsatsen verkligt vederhäftig. Om de kommer fram till olika slutsatser undergrävs trovärdigheten i rekommendationerna, men olika åsikter kan även spegla komplexiteten i problemet. Kanske det är bra med litet pluralism som sporrar alla att skärpa argumentationen och som identifierar kunskapsluckor och/eller dåligt underbyggda argument. Eller tycker BJ att vi ska ha en strömlinjeformad process med en myndighet som i »planekonomisk anda« utfärdar dekret om vad som bör göras och vad som skall tyckas? En marknadsekonomi mår bra av pluralism. Det gör även det vetenskapliga samfundet och sjukvården.
LKs roll är att göra lokala rekommendationer och informera/utbilda om varför rekommendationerna är som de är. I detta arbete involveras team av experter med olika bakgrund som värderar studier och underlag från myndigheter och intresseorganisationer. I Stockholm baseras val av läkemedel på dokumentation och ändamålsenlighet i första hand, på kostnader i andra hand. I val mellan jämförbara alternativ får givetvis kostnaderna en stor betydelse eftersom sjukvårdens resurser är begränsade och en klok prioritering kan frigöra resurser för andra angelägna läkemedel eller annan angelägen sjukvårdsverksamhet.
LFN och dess LK-företrädare uttrycker givetvis en positiv syn på LK-verksamheten. Tyvärr bidrar LFN inte till att underlätta denna när den avstår från att indikationsbegränsa rabatteringen av läkemedel. Mycket få läkemedel har varaktigt undanhållits förmånen, och man kan undra hur kostnadseffektivt LFN självt är? Begränsningen av kostnadsutvecklingen för läkemedel kan tillskrivas utbytbarhetsreformen, inte LFNs verksamhet.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Paul Hjemdahl är ledamot av LÄKSAK och Nordvästra läkemedelskommittén i Stockholms läns landsting samt ordförande i LÄKSAKs expertgrupp för hjärt–kärlsjukdomar. Rickard Malmström är sekreterare i expertgruppen.