Uffe Ravnskov ifrågasätter resultaten och min tolkning av studien Treating to New Targets (TNT) [1], som av mig refererades i Läkartidningen [2]. Det är naturligtvis viktigt att noga studera resultaten i studier där väsentligt högre dos av ett läkemedel använts än brukligt, i synnerhet så beträffande biverkningar. Jag välkomnar därför Ravnskovs kritiska syn. Det finns dock skäl att bemöta några av argumenten. I ett kort referat av en stor studie måste man begränsa informationsmängden, och den intresserade läsaren hänvisas givetvis till originalpublikationen.

Ingreppsrelaterad hjärtinfarkt
Som delkomponent i det primära effektmåttet användes »icke dödlig, icke ingreppsrelaterad hjärtinfarkt«. Ravnskov misstänker nu att författarna med denna definition söker dölja att ingreppsrelaterad hjärtinfarkt förekom oftare i den patientgrupp som behandlades med atorvastatin 80 mg (högdosgruppen). Det är viktigt att erinra sig att dessa jättestudier, enorma till antalet deltagare, tids- och arbetsåtgång och därmed också kostnader, måste vara helt vattentäta vad gäller trovärdighet i resultatredovisning.
Ett av många krav för att garantera detta är att studiens design ska vara publicerad innan behandlingskoden bryts. En sådan artikel är publicerad [3]. Av denna framgår att ingreppsrelaterad hjärtinfarkt är en del av det sekundära effektmåttet. I Tabell II [1] ingår ingreppsrelaterade händelser i kategorin »Any coronary event«, och denna kategori är högeligen statistiskt säker till 80 mg-dosens favör. Den oberoende diagnoskommittén »endpoint committee« i TNT föreslog i studiens planeringsstadium att ingreppsrelaterad hjärtinfarkt inte skulle ingå i det primära effektmåttet. Orsaken till detta förslag var osäkerhet i infarktdiagnostiken, eftersom ingreppet som sådant kan åstadkomma förändringar i enzymläckage osv som är nödvändiga i en säker infarktdiagnostik. Detta förslag godtogs av styrkommittén.
Personligt meddelande från TNTs styrkommittéordförande John LaRosa upplyser om att 20 patienter på atorvastatin 10 mg hade 21 ingreppsrelaterade hjärtinfarkter, och 25 patienter på atorvastatin 80 mg hade 25 ingreppsrelaterade hjärtinfarkter. Om man räknar icke dödliga icke-ingreppsrelaterade hjärtinfarkter så hade 308 patienter på atorvastatin 10 mg 381 händelser och 243 patienter på atorvastatin 80 mg 285.

Låg total dödlighet
I min kommentar ventilerade jag bekymret med att det numeriskt var fler dödsfall i atorvastatin 80-gruppen än i atorvastatin 10-gruppen. Att konstatera att studien är alltför liten för att visa signifikanta effekter på dödlighet är inte att bagatellisera utan att konstatera att detta är del i den statistiska förutsättningen att visa på effekter. Figur 1 visar på hur låg totaldödligheten är i TNT och även hur låg den icke-kardiovaskulära dödligheten var i jämförelse med andra sekundärpreventiva studier. TNT är den första sekundärpreventiva studien där antalet icke-kardiovaskulära dödsfall är högre än de kardiovaskulära. Den låga totala dödligheten i jämförelse med andra sekundärpreventiva studier framgår av Figur 1.

Bortfallet
Ravnskov tar också upp ett problem med välkontrollerade fleråriga, randomiserade behandlingsstudier, nämligen bortfallet initialt av alla patienter som av olika skäl inte kan vara med. Detta kan innebära att resultaten kan avvika från vad man sedan ser i klinisk praxis, inte minst vad gäller biverkningsfrekvens. På senare år har man därför i allt högre grad publicerat studier från register som tillskapats för att mäta vårdkvalitet etc. En sådan studie över statinernas effekt på ettårsöverlevnad efter hjärtinfarkt har refererats av mig i Läkartidningen [4].

Kontrollerade, randomiserade studier
Styrkan hos registerstudierna är just att de innefattar samtliga patienter i en rutinmässig vårdsituation. Nackdelen är svårigheter att kontrollera för selektioner av olika slag. För detta kan kompenseras med statistiska knep, t ex korrektion för benägenhetsgrad för en viss behandling [4]. Ändå har registerstudier uppvisat kraftigt divergerande resultat exempelvis av den kliniska effekten av statinbehandling vid akuta koronara syndrom [5, 6].
Kontrollerade, randomiserade studier av statiners effekt på kranskärlssjukdom har däremot varit mycket entydiga och övertygande om att statiner har en protektiv effekt mot aterosklerotisk hjärt– kärlsjukdom. Detta vetenskapliga instrument är trots vissa tillkortakommanden den överlägset bästa metoden att mäta en behandlingseffekt. Den kloke klinikern torde därför tillgodogöra sig resultaten av både kontrollerade kliniska prövningar och registerstudier.


Figur 1. Icke-kardiovaskulär och kardiovaskulär död i de sekundärpreventiva statinstudierna. (P) = placebogrupp, (S40) = simvastatin 40 mg, (P40) = pravastatin 40 mg, (A10) och (A80) = atorvastatin 10 och 80 mg.