Ravnskov har tre invändningar mot min slutsats att LDL-kolesterolmålet vid sekundär kardiovaskulär prevention bör sänkas till 2 mmol/l. Han förnekar att det föreligger en dos–responsrelation mellan dosen av statin och effekten, han tycker att biverkningsfrekvensen av statinbehandlingen är för hög och han ifrågasätter om »spökskrivare« har använts för att författa rapporten – han förefaller avse TNT-studien. Då frågor uppkommit också från andra, framför allt vad gäller frekvensen av »adverse events«, kan ett ytterligare klarläggande vara på sin plats.

De kliniskt relevanta frågorna i TNT- och IDEAL-studierna var om ett lägre LDL-kolesterol i blodet än det som nås med 10 mg atorvastatin i TNT-fallet, typiskt för behandling i USA, eller 20–40 mg simvastatin i IDEAL-studien, typisk behandling i norra Europa, resulterar i färre ischemiska sjukdomsfall och är säkert. Det centrala har därvid varit att nå ett lägre kolesterolvärde än i gängse behandling, vilket åstadkoms med den effektivaste tillgängliga behandlingen vid tiden för studiernas planering – atorvastatin 80 mg dagligen. De kan därvid på sätt och vis kallas dos–responsstudier – givet de etiska regler som behandlingen måste underordnas, dvs någon placebogrupp kunde ej inkluderas.
Resultaten av båda studierna visade att en intensivare statinbehandling ledde till signifikant lägre LDL-kolesterolvärden i blodet. Huvudresultaten visade också att kranskärlssjukdomen minskade i båda studierna. Studiernas resultat passar väl in i den metaanalys av genomförda interventionsstudier med statiner som publicerades endast några dagar före presentationen av IDEAL-studien.

Resultaten av TNT och IDEAL är på intet sätt sensationella. De bekräftar vad vi länge haft på känn från otaliga observationella studier: ett lägre LDL-kolesterol förhindrar ytterligare påspädning av aterosklerossjukdomen. IDEAL-studien kan ses som en förlängning av 4S, där den aktiva behandlingsdosen i den studien fick utgöra kontroll–behandlingsdosen i IDEAL. Det är nog så nära dos– respons man kan komma i dag beträffande effekten av kolesterolsänkningens betydelse för uppkomst av hjärt–kärlsjukdom.

Ravnskov vill använda MIRACL-studien som ett argument mot att ett lägre LDL-kolesterol skulle vara bättre. Den studien använde 80 mg atorvastatin till patienter med akuta koronara syndrom, och skälet att studien genomfördes var just att utröna om s k pleiotropa effekter kunde omedelbart gagna patienter med en för hjärtat kritisk ischemi. Glädjande nog fann vi att så synes vara fallet.
Att ingen relation mellan kliniskt utfall och LDL-kolesterolnivå framkom i det korta perspektivet vid akuta koronara syndrom stöder tanken på en s k pleiotrop effekt av statin, men motsäger givetvis inte att detta lipoprotein är avgörande i det längre perspektivet. Det går inte att på basen av MIRACL förkasta resultaten av ett flertal fleråriga interventionsstudier av patienter med stabil kranskärlssjukdom.

TNT- och IDEAL-studierna var emellertid nödvändiga, inte bara för att visa att man verkligen har kliniska vinster att göra med en ytterligare LDL-kolesterolsänkning utan också av säkerhetsskäl.
Kan man inta 80 mg atorvastatin i åratal utan att riskera allvarliga biverkningar från lever, muskler etc? Säkerhetsaspekten fick ytterligare näring då TNT-studien redovisade numerärt, men inte signifikant fler icke kardiovaskulära dödsfall totalt och beträffande cancer och andra orsaker. Här kunde IDEAL-studien lugna opinionen, inga antydningar framkom tydande på att den höga atorvastatindosen skulle föra med sig ökad risk för icke-kardiovaskulär död. Vi kan därmed med stor övertygelse uttala oss om 5 års behandlingssäkerhet med 80 mg atorvastatin dagligen.

När nya läkemedel och högre doser av ett läkemedel prövas är det ytterst viktigt att monitorera alla former av möjliga biverkningar. Registrering av möjliga biverkningar i IDEAL-studien har skett i enlighet med EU-direktivet för kliniska prövningar 2001/20 samt enligt Läkemedelsverkets författningssamling 2003:6. En »adverse event« definieras som »en oönskad händelse i en studie oavsett samband med studieläkemedlet« och skall alltid registeras. Såväl förkylningar, fotvrickningar som leverenzymstegringar – allt registeras.
Den enskilde prövaren kan ha svårt att se mönster i sällsynta biverkningar, men genom en central registering kan även oväntade, tidigare ej noterade händelser framkomma och klassas som relaterade till behandlingen och därmed klassas som biverkning. I IDEAL-studien valde vi att redovisa frekvensen av dessa »adverse events« under loppet av de 4,8 år som studien pågick. Frekvensen 95 procent kan synas hög men kan således förklaras.
Vi kunde konstatera att totalfrekvensen av »adverse events« och »serious adverse events« inte skilde sig mellan simvastatin och atorvastatingrupperna. Inte heller skilde sig någon särskild diagnos av det totala antalet mellan behandlingarna. Vi kunde således konstatera att atorvastatin 80 mg är en för den stora majoriteten av patienterna väl fördragbar dos.
Man måste sålunda skilja på begreppen »adverse event« och biverkan. I originalartikeln använder vi begreppet »adverse events« och kunde med ledning av dessa dra slutsatsen att atorvastatin 80 mg inte för med sig några oroväckande nya biverkningar.

Eftersom Ravnskov tar upp frågan om »spökskrivare« beträffande TNT-studien har jag frågat John LaRosa hur TNTs styrkommitté hanterade rapporteringen av studien. Tre personer ur styrkommitténs tog på sig uppdraget att skriva rapporten: John LaRosa, Scott Grundy och David Waters, alla drivna frontlinjeforskare i ämnet.
Jag har själv upplevt författandet av stora studier och angelägenhetsgraden av att viktiga rön snabbt kommer till allmänhetens och patienternas fromma: 4S, MIRACL och IDEAL. Författarna till TNT-rapporten har säkerligen arbetat under samma tidspress som vi själva gjorde.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Författaren har erhållit forskningsstöd från och/eller haft konsultuppdrag för AstraZeneca, Fournier, MSD, Novartis, Pfizer, Sankyo, Schering-Plough.