I en medicinsk kommentar i Läkartidningen (nr 49/2006, sidan 3916) varnar Lennart Minthon för att behandlingseffekter i transgena djurmodeller av Alzheimers sjukdom inte alltid predicerar klinisk effekt hos patienter. Det är en berättigad varning, och vetskapen därom gör att nya läkemedel sällan utvärderas enbart i transgena djurmodeller.
Olika experimentella redskap, såsom provrörsförsök, cellodlingar och flera olika djurmodeller, behöver användas parallellt för att utveckla hypoteser och testa substanser innan kliniska studier på patienter kan påbörjas. Det är den enda rimliga strategin vid en så komplex sjukdom som Alzheimers sjukdom.
Minskat antal β-amyloida plack hos alzheimermöss är, som Lennart Min- thon mycket riktigt påpekar, ett vanligt effektmått vid utvärdering av anti-amyloida substanser, men långtifrån allenarådande. Beta- eller gammasekretas är enzymer som reglerar bildning av β-amyloid och indirekt antal β-amyloida plack och är därmed väldigt intressanta måltavlor för nya alzheimerläkemedel.

Farmakologiska effekter av beta- eller gammasekretashämmare bedöms ofta i icke-transgena djurmodeller, tex genom att mäta löslig β-amyloid eller indirekt genom att mäta förändrade nivåer av APP-fragment i ryggmärgsvätska (CSF) eller plasma, som ett komplement till effektstudier i transgena modeller.
Transgena djurmodeller har också, trots sina begränsningar, väsentligen ökat vår förståelse av patofysiologin i hjärnan vid Alzheimers sjukdom. Molekylära mekanismer i sjukdomens olika faser kan studeras på en detaljnivå som inte är möjlig direkt på patienter. Denna kunskap är viktig och underlättar utvecklingen av nya läkemedel mot Alzheimers sjukdom.

Transgena möss står betydligt närmare en ideal alzheimermodell än den tidigare generationen av djurmodeller, där lokaliserade lesioner skapades med toxiner eller stereotaxi [1]. I den mänskliga hjärnan sker bildning av β-amyloida plack långsamt under kanske 20 år, medan man i alzheimermöss artificiellt har accelererat processen genom överproduktion av β-amyloid tidigt efter födelsen så att β-amyloida plack uppstår redan efter 6–12 månader.
En väsentlig biokemisk skillnad som då uppstår är att β-amyloida plack är kemiskt lättlösliga i alzheimermöss men extremt svårlösliga i alzheimerhjärna, där endast koncentrerad myrsyra förmår lösa upp de β-amyloida placken. Det är troligt att den lättlösliga naturen av β-amyloida plack i transgena alzheimermöss är en orsak till att mindre trovärdiga typer av behandlingar rapporterats vara verksamma.
Låt oss emellertid inte glömma bort att transgena djurmodeller av Alzheimers sjukdom varit grogrunden för läkemedelsutveckling. Immunterapi är ett lysande exempel där ett helt kliniskt forskningsfält har etablerats tack vare existensen av alzheimermöss [2].

Idag bedriver ett antal stora läkemedelsföretag kliniska prövningar med olika immunterapeutiska strategier i fas I–II. Slutresultatet från en stor fas III-prövning med en substans som via en helt annan mekanism hämmar aggregeringen av β-amyloid i transgena möss kommer att rapporteras till våren [3, 4].
Med transgena djurmodellers begränsningar är det viktigt att man testar substanser som kan ha en rimlig möjlighet att påverka APP-metabolismen, och att man använder doser som är relevanta för människor. Ett sätt att ytterligare stärka neuropatologiska effekter i modellerna är att kombinera hjärnpatologin med lämpliga beteendetest av mössen.
Det finns idag ett antal transgena djurmodeller av Alzheimers sjukdom. Nya modeller rapporteras kontinuerligt där man bättre lyckats efterlikna olika aspekter av den komplexa patologin i syfte att bla uppnå bättre prediktivt värde av behandlingsstudier.
I en ny transgenmodell, som vi själva utvecklat, är β-amyloidplacken mycket svårlösliga, vilket bättre påminner om situationen i alzheimerhjärnan [5 och Philipsson et al, opubl data]. Vi vill med detta illustrera att den prekliniska forskningen kring transgena djurmodeller av Alzheimers sjukdom på intet sätt står stilla.

Den ansedda tidskriften Nature Medicine lät nyligen 34 ledande alzheimerforskare välja ut de för fältet mest betydelsefulla vetenskapliga artiklarna som publicerats under åren 2003–2006. Bland de åtta högst rankade artiklarna återfanns fyra där ny kunskap förvärvats med hjälp av traditionella eller nya typer av transgena möss som djurmodeller av Alzheimers sjukdom [6]. Detta ger en illustration av den vikt som ledande internationella forskare idag tillmäter forskning som är utförd med sådana djurmodeller.
Högst rankad var en studie där man med PET-teknik lyckats avbilda inlagring av amyloid i hjärnan hos alzheimerpatienter [7]. Utvecklingen av amyloidligander är ett utmärkt exempel på god sk överbryggande forskning som avsevärt kan komma att förbättra diagnostik och utvärdering av kliniska prövningar.

Såväl enkla provrörsexperiment som studier med transgena djurmodeller och Alzheimerpatienter har använts i denna forskning. Vi är övertygade om att breda forskningssatsningar på experimentell såväl som klinisk forskning och samverkan dem emellan är det som bäst gagnar utvecklingen av effektivare läkemedelsbehandling vid Alzheimers sjukdom, en av våra största folksjukdomar.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.