Hans Boman tar upp flera intressanta frågor i sitt koncisa inlägg. Låt mig först utreda frågan om »gåtan«bakom Kostmanns sjukdom. Rolf Kostmann beskrev i sin avhandling en sjukdom (infantil genetisk agranulocytos) som nedärvs som ett autosomalt recessivt anlag [1]. Idag, 50 år senare, är den genetiska förklaringen känd. Detta genombrott gjordes av en svensk-tysk forskargrupp, och bakom upptäckten låg många års intensivt sökande efter sjukdomsgenen.
Förra året fann båda grupperna, oberoende av varandra, ett sjukdomslokus på kromosom 1 [2, 3]. Hannovergruppen med professor Karl Welte i spetsen fann därefter att HAX-1-genen, som ligger inom detta sjukdomslokus, var muterad, vilket resulterar i att HAX-1-proteinet inte uttrycks hos patienter med Kostmanns sjukdom. Svenska undersökningar kunde senare påvisa en mutation i samma gen hos patienter tillhörande den ursprungliga Kostmannfamiljen [3]. Svaret på gåtan är således att svår medfödd neutropeni med autosomalt recessiv nedärvning (Kostmanns sjukdom) beror på mutationer i HAX-1-genen.

Men hur kan HAX-1-mutationer leda till Kostmanns sjukdom och den för dessa patienter så typiska infektionskänsligheten? Svaret, som jag gav i min notis i Läkartidningen [4], är att proteinet HAX-1 skyddar mot apoptos av myeloida stamceller, och utan detta skydd dör förstadierna till de neutrofila granulocyterna i benmärgen. Vår forskning har tidigare visat att stamceller hos patienter med Kostmanns sjukdom har en ökad benägenhet för apoptos [5]. Att HAX-1-genen verkligen skyddar mot denna apoptos visas i vår studie, som publicerats i Nature Genetics i samarbete med den tyska forskargruppen [3].
Celler som saknar HAX-1-genen var således mer känsliga för apoptos än normala celler, och uttryck av den normala HAX-1-genen i benmärgsceller eller fibroblaster från patienter med mutationer i denna gen medförde att cellerna skyddades från apoptos [3]. Det sistnämnda försöket utgör ett viktigt bevis för att hypotesen om ökad apoptos som den primära orsaken till Kostmanns sjukdom verkligen har fog för sig.

Det är således felaktigt att hävda, som Boman gör i sitt inlägg, att funktionen för HAX-1 ännu är okänd, eftersom vår forskning [3], liksom tidigare studier i andra modellsystem [6], visar att HAX-1 kan skydda mot apoptos. Det bör emellertid noteras att det inte är det muterade HAX-1-proteinet som sätter igång apoptosprocessen, utan istället avsaknaden av det normala HAX-1-proteinet som gör att apoptosprocessen inte kan förhindras. Apoptos kan nämligen betraktas som ett »självmordsprogram« på cellulär nivå, som fullbordas om inte hämmande (anti-apoptos)signaler stoppar programmet.

Så till frågan om hur vi förklarar infektionskänsligheten hos våra patienter med medfödd neutropeni. Svaret är att utan neutrofila granulocyter – kroppens viktigaste försvar mot bakterier och andra främmande inkräktare – drabbas dessa patienter av allvarliga bakteriella infektioner. Numera erhåller dock patienter med Kostmanns sjukdom dagliga injektioner med rekombinant tillväxtfaktor (G-CSF), vilket gör att antalet neutrofila granulocyter i blodbanan normaliseras [7].
Vad är mekanismen bakom den positiva effekten av G-CSF hos dessa patienter? Vår forskning, i samarbete med docent Eva Hellström-Lindberg, har visat att G-CSF hämmar apoptos hos hematopoetiska stamceller, såväl hos patienter med Kostmanns sjukdom [5] som hos patienter med myelodysplastiskt syndrom [8]. Med andra ord börjar pusselbitarna att falla på plats, tack vare noggrann klinisk kartläggning och till stor del genom svenska forskningsinsatser.

Finns det andra sätt att skydda kroppen mot infektion? Svaret är ja, och här kanske vi närmar oss själva pudelns kärna (dvs den egentliga anledningen till professor Bomans inlägg i Läkartidningen). Boman är själv en av pionjärerna bakom upptäckten av antibakteriella peptider, som förekommer både hos växter och djur. Dessa peptider har ett brett antibakteriellt spektrum och produceras av bla neutrofila granulocyter och epitelceller [9]. Boman och hans kollegor visade för ett par år sedan att patienter med Kostmanns sjukdom har mycket låga nivåer av en antibakteriell peptid som benämns LL-37 [10]. Man fann även en korrelation mellan avsaknaden av LL-37 och förekomsten av allvarlig parodontit, dvs infektion i munhålan.

Orsaken till denna brist på LL-37 är emellertid inte klarlagd ännu, och frågan är naturligtvis på vilket sätt de medfödda mutationerna i HAX-1-genen hos dessa patienter kan leda till avsaknad av specifika antibakteriella peptider (vår opublicerade forskning har visat att genen som kodar för LL-37 inte är defekt). Denna fråga, liksom frågan om orsaken till den ökade förekomsten av sekundära maligniteter hos patienter med Kostmanns sjukdom [7], utgör en viktig och spännande utmaning och är idag föremål för intensiv forskning över hela världen.


Bilden visar att HAX-1-mutationen verkligen är nedärvd från föräldrar till barn i de tre fall av »äkta« svensk (autosomalt recessiv) Kostmanns sjukdom som rapporteras i artikeln i Nature Genetics [3]. Hd = frisk kontroll; P1, P4, P5 = patienter med Kostmanns sjukdom. Bilden publiceras med tillstånd av Nature Genetics.