Göran Isacsson, Susanne Bejerot och Håkan Jarbin pläderar i Läkartidningen 43/2007 (sidorna 3180-1) för att Läkemedelsverket ska ändra sina riktlinjer vad gäller användningen av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) från kan till bör vid medelsvåra och svåra depressioner hos barn och unga.

Depression hos unga är ett tillstånd med stor spridning i allvarsgrad och tid. Det är ett tillstånd med spontan remission. En översiktsartikel [1] visade att 50–90 procent av förstagångsinsjuknade barn återhämtade sig men att risken för senare återfall var stor. De barn som inte fick återfall föreföll utvecklas utan psykiatrisk sjuklighet. Tiden för en depressiv episod brukar bedömas vara mellan 3 månader och ett år.
I, B & J skriver att »den aktiva substansen, med några få undantag, inte kunnat visas vara mer effektiv än placebo i kliniska prövningar«. Detta konstaterande stärks av två aktuella studier med många patienter. Behandlingsmålet vid depression är remission [2]. Skillnader i effekt mellan placebo och SSRI sätter in inom de två första veckorna [3]. Studier som löper över 12 veckor bör därför med god marginal kunna notera eventuella behandlingsvinster liksom en del av den spontana remissionen.
I, B & J hävdar utifrån den amerikanska »Treatment for Adolescents with Depression Study« (TADS) [4] att »Det får anses visat att fluoxetin har god antidepressiv effekt men också att det förefaller finnas en risk för de nämnda biverkningarna«. De redovisar då procenten för dem som svarade på behandlingen. Detta är dock ett svagt mått. Vad gäller nedgång i den depressionsskala som användes, »Children´s Depression Rating Scale-Revised«, sågs ingen signifikant skillnad mellan fluoxetin och placebo.

Om vi fördjupar analysen genom att se till remission så blir bilden ännu tydligare. Det framgår att varken kognitiv beteendeterapi eller fluoxetin hade bättre effekt än placebo. Den refererade studien med 439 deprimerade ungdomar visade 23 procent remission efter 12 veckor i genomsnitt för fluoxetin, kognitiv beteendeterapi eller placebo; det fanns ingen signifikant skillnad mellan dessa interventioner [5].
Kombinationen kognitiv beteendeterapi och fluoxetin gav ett bättre resultat med 37 procents remission, men det innebär inte att denna kombination var bättre än kognitiv beteendeterapi och placebo tillsammans. Observationen att fluoxetin och kognitiv beteendeterapi gav 37 procents remission kan tolkas i en evidensgradering motsvarande en observationsstudie, eftersom kombinationen inte var kontrollerad i en randomiserad design mot kombinationen placebo + kognitiv beteendeterapi.
Det är också viktigt att notera att placebo eller fluoxetin i TADS innebar en kraftig behandlingsintervention med ett samtal där fördelarna med medicin poängterades samt att patienterna sedan träffade den förskrivande läkaren för uppföljande samtal varannan vecka.
Patienter som behandlades med fluoxetin ensamt eller i kombination med kognitiv beteendeterapi hade signifikant fler skaderelaterade icke önskade händelser såsom självskadande beteende, suicidalitet eller aggressivitet.


TADS valde bort de ungdomar som hade 25 procents skolfrånvaro och en del av ungdomarna med suicidalitet och utagerande. Patienterna beskrevs lida av måttlig till måttligt svår depression, dvs patienter med svår depression ingick inte i studien.
En studie som däremot var realistisk i förhållande till den kliniska verkligheten gjordes på europeisk basis av von Knorring och medarbetare och omfattade 244 ungdomar med depression [6]. Efter 12 veckor hade 33 procent i behandlingsgruppen (citalopram) och 36 procent i placebogruppen uppnått remission. De som fick citalopram hade en signifikant ökad trötthet jämfört med placebogruppen.
Både dessa studier [5, 6] använde passiv placebo istället för aktiv placebo. Detta kan ha minskat effekten av placebo, då det visats att passiv placebo kan genomskådas av försöksdeltagare och därigenom försvåra den nödvändiga blindningen mellan studiegrupperna [7].
Vi har nu alltså tillgång till två stora studier som trots användningen av passiv placebo inte visar någon signifikant skillnad mellan SSRI och placebo vad gäller remission. Bägge studierna visar att SSRI-medicinering till barn och unga är förenad med allvarliga negativa verkningar.


Om det finns en positiv effekt av SSRI vid suicidalitet borde dessa medel vara till nytta vid behandling av avsiktligt självskadande beteende såsom förgiftningsförsök och skärningar. I, B & J hävdar felaktigt att »även sambandet mellan självskadande beteenden och självmord är svagt«. En genomgång av 89 ungdomar med självskadebeteende visade att 70 procent hade ett självmordsförsök och att 55 procent hade flera [8].
I en aktuell studie som följde upp 4843 unga (15–24 år) med självskadebeteende var antalet dödsfall fyra gånger större än förväntat och antalet fullbordade självmord tio gånger större än förväntat [9]. Självskadebeteende utgör ett spektrum från ångestlindrande beteende till självmordsförsök.
Många studier har visat att den starkaste prediktorn för fullbordat självmord är tidigare självmordsförsök [10]. En medicin som minskar självskadebeteende borde därmed minska suicidalitet. Dock visar en Cochrane-översikt att SSRI vid självskadebeteende saknar effekt [11].


Serotonin finns i levande varelser sedan urminnes tider, det är en utvecklingsmässigt gammal substans som finns hos både ryggradslösa djur och ryggradsdjur. Serotonin är såväl ett exokrint hormon som en transmittorsubstans i nervsystemet. Det finns 22 olika serotoninreceptorer, varav många deltar i utvecklingen av hjärnan under fostertiden, och många är i funktion hos den vuxna individen. SSRI påverkar alla serotoninreceptorer och därmed många olika fysiologiska system.När vi möter den enskilda unga patienten som behandlas med SSRI ställs vi inför ett panorama av olika verkningar, av vilka jag tar upp några här.

* SSRI och sexualiteten. Den mest kända verkan är försämrad orgasm hos både män och kvinnor [12], noterad hos upp till 40 procent av vuxna. Frekvensen hos unga är okänd, men vid förfrågan har många pojkar och flickor bekräftat liknande sexuella svårigheter. De har även angett detta som skäl att avsluta medicineringen. Ungdomar befinner sig i en känslig fas i sin sexuella utveckling. Farmakologiskt inducerad sexuell dysfunktion är därför en allvarlig verkan.

* SSRI påverkar hypotalamus. Hypotalamus är ett organ med hög grad av serotonininnervation och påverkas vid SSRI-medicinering. Hypotalamus har en viktig funktion för reglering av kroppens inre miljö i relation till omgivningen, inklusive känslor och beteenden. SSRI påverkar peptiderna oxytocin och vasopressin. Balansen och samspelet mellan dem är av stor betydelse för mänskligt emotionellt beteende.
Ökning av oxytocin leder till minskad ångest, ökat välbefinnande och ökad social interaktion, och har föreslagits som en möjlig positiv verkan av SSRI [13]. Tolkningen stöds av observerade personlighetsförändringar hos friska personer som gavs SSRI och som då fick mindre negativ affekt och ökat socialt anknytningsbeteende [14, 15].
En annan SSRI-verkan är ökad produktion av vasopressin, vilket perifert kan sänka natriumhalten i serum med åtföljande risk för ökad extracellulär volym och ökat tryck i hjärnan [16]. Tidiga symtom kan vara trötthet, sjukdomskänsla och irritabilitet. Senare symtom är depression, förvirring och psykos innan ännu allvarligare symtom tillstöter. Denna verkan, hyponatremi, har noterats hos mer än 30 procent av äldre. Hur det är bland unga är okänt. Ökad halt av vasopressin i centrala nervsystemet är förbundet med aggressivitet och agitation [17] och skulle kunna utgöra den biologiska grunden för suicidal och homicidal verkan av SSRI-medicinering.
Prolaktinutsöndringen från hypofysen styrs av hypotalamus och ökar vid SSRI-medicinering [18]. De psykologiska och fysiologiska effekterna på längre sikt av förändrad prolaktinhalt och förändrad cyklicitet hos ungdomar är inte kända men måste undersökas på grund av potentiellt allvarliga risker, inklusive försämrad mineralisering av skelettet.

* SSRI, förändrad verklighetsuppfattning och kognition. I Fass finns mardrömmar noterade som en verkan vid SSRI-medicinering. När jag frågar mina patienter om drömmar får jag ofta en mer specifik beskrivning som handlar om upphävd verklighetsprövning. Ungdomarna berättar ibland att de är skräckslagna av mardrömmar, som de upplever som verkliga händelser i vaket tillstånd. Denna upplevelse kan sitta i flera timmar efter uppvaknandet.
Förändrad verklighetsuppfattning dagtid berättar patienter ofta om, t ex upplevelser av att världen är som i en dimma eller att patienten befinner sig i en glaskupa eller i bomull och utan kontakt med sina känslor. Sådana dissociationsliknande tillstånd anges ibland som skäl till att sluta med SSRI-medicinering.
Kognitiv nedsättning som försämrat minne kan teoretiskt förekomma vid påverkan av serotoninsystemet, bla genom en hämning av acetylkolin [19]. Vid en sammanställning av djurförsök med SSRI sågs främst försämring av hippocampus funktion med försämrat minne som följd [20]. Minnesnedsättning har föreslagits vara en verkan som förklarar den terapeutiska effekten av SSRI [21]. Kognitiva funktioner vid SSRI-tillförsel har inte studerats hos ungdomar, men när jag frågar patienter har jag ibland fått höra om försämrad läsförmåga eller försämrat korttidsminne, något som sedan förbättrats när SSRI satts ut.


När vi tillför SSRI till den mänskliga organismen ingriper vi i omsättningen av serotonin, som har stor betydelse i ett oändligt komplicerat samspel i regleringen av vårt förhållande till omvärlden. Vår brist på kunskap och kontroll över det vi gör när vi medicinerar understryks ytterligare av att koncentrationen i blodet av den aktiva substansen varierar mellan 5 och 10 gånger hos friska frivilliga och mellan 50 och 100 gånger hos en normalbefolkning, där alla får samma dos [22].
Utifrån tillgänglig kunskap bedömer jag den existerande restriktiva hållningen till SSRI-medicinering av barn och unga som korrekt. För ett ändrat ställningstagande krävs flera randomiserade studier som inkluderar även svår depression, mätning av läkemedelskoncentrationen i blodet samt en arm med aktiv placebo. Som utfallsvariabler bör förutom remission och depressionsskalor ingå sexuell verkan, suicidala och homicidala impulser, verklighetsuppfattning, kognitiva funktioner, utveckling av mani, aptit, magfunktion, prolaktinhalt och natriumhalt i blodet, tillväxt, mineralisering samt blödningstid.
För närvarande bör vi studera och behandla barn och ungdomar med depression utifrån ett brett perspektiv vad gäller genes, behandling och förebyggande insatser.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Läs replik av Göran Isacsson, Susanne Bejerot och Håkan Jarbin