I Läkartidningen 49–50/ 2007 presenteras en okritisk medicinsk kommentar om två »genombrott« i behandling av typ 2-diabetes [1]. Vi håller med om att det är intressant med nya mekanismer som bas för farmakologisk behandling vid typ 2-diabetes. Dessa läkemedel är dock ofullständigt undersökta både gällande effekt och långtidssäkerhet vid behandling av en kronisk och progressiv folksjukdom.
Ingen betvivlar nyttan av god metabol kontroll vid diabetes mellitus typ 2, framför allt avseende mikrovaskulära komplikationer. Data finns också som talar för att god metabol kontroll har betydelse för att minska risken för makrovaskulära komplikationer.
Med de risker som identifierats vid behandling med glitazoner i färskt minne kan konstateras att alla sätt att sänka blodsocker möjligen inte är lika säkra. Vi anser att Bo Ahrén systematiskt undervärderar de potentiella riskerna med exenatid (Byetta) och sitagliptin (Januvia).

Ahrén anför att risken för hypoglykemi med exenatid är liten. I detta sammanhang bör nämnas att någon fördel jämfört med insulinbehandling inte har påvisats [2]. Således var frekvensen av hypoglykemier likartad för exenatid och de »ekvipotenta« insulinregimer som medlet jämförts med. Dessa insulindoser har emellertid varit förhållandevis låga, och man kan undra om patienterna varit optimalt behandlade.
Ingen dokumentation finns ännu avseende fördelar för patient med diabetes mellitus annat än surrogatvariabeln HbA1c. Behandling med insulin i farmakologiska doser vid diabetes typ 2 är betydligt mer beprövat och kan dostitreras på ett helt annat sätt till uppsatt målvärde. Det är sannolikt att man effektmässigt kan komma mycket längre med optimerad insulinbehandling.
Ahrén anför också att illamående, en biverkning med exenatid, varit lindrigt och övergående. Man kan notera att illamående var en mycket vanlig biverkning liksom kräkningar och diarré. Gastrointestinala biverkningar ledde till att cirka 6 procent av patienterna avbröt behandlingen med exenatid.
Man ska dock ha i minnet att patienter som ingår i klinisk prövning är föremål för särskild omsorg, och de patienter som till slut väljer att avbryta behandlingen sannolikt har påtagliga och intolerabla besvär. Hur stor andel av patienter i klinisk praxis som drabbas av illamående är oklart, men denna biverkning kommer sannolikt att medföra en betydligt sämre följsamhet till behandling i verkligheten än vad som visats inom ramen för klinisk prövning.

Antikroppar mot exenatid bildas hos nära hälften av patienterna, och Ahrén framhåller att detta tycks sakna klinisk betydelse. Det förefaller dock som om bland de patienter (ca 6 procent) som utvecklar antikroppar i höga titrar har hälften ingen effekt av medlet. Detta innebär att var trettionde patient av denna anledning inte har någon effekt av exenatid. Vidare finns 30 inrapporterade fall av pankreatit där det i vissa fall finns misstänkt samband med exenatidbehandling och som publicerats i en »FDA alert« [3]. Patienter som behandlas med exenatid och får svår ihållande buksmärta av oklar genes med eller utan kräkningar bör undersökas och pankreatit uteslutas.

De viktskillnader som observerats mellan exenatid- och insulinbehandling är i medeltal relativt små och på gränsen till vad som brukar anses kliniskt relevant. För vissa patienter kan viktnedgången möjligen bli betydande, men detta återstår att bevisa. Viktökningen förknippad med insulinbehandling bör hos många patienter åtminstone delvis kunna hanteras med kost- och levnadsregler.
I detta sammanhang bör även nämnas att en regim med metformin på dagen och NPH-insulin på natten har visat sig gynnsam från viktsynpunkt, och att i jämförelse med denna regim har exenatid ingen avgörande viktfördel [4].

Det andra läkemedlet som Ahrén diskuterar är dipeptidylpeptidas 4(DPP-4)-hämmaren sitagliptin, ett peroralt läkemedel med måttliga effekter på HbA1c (0,6–0,8 procentenheter), med en lägre förekomst av hypoglykemi jämfört med glipizid, men med mycket oklara långtidseffekter [5]. Sitagliptin hämmar DPP-4, ett enzym som bland annat bryter ner två glukosreglerande inkretinhormoner i kroppen.
Ett stort antal andra cirkulerande hormoner, neuropeptider och kemokiner har identifierats som kan inaktiveras av DPP-4. De biologiska konsekvenserna av att hämma nedbrytningen av dessa signalsubstanser är oklara. DPP-4 finns även på lymfocyternas cellyta, och det är ett observandum att risken för infektioner är ökad med sitagliptin [6].
Infektioner noterades hos ca 34 procent (ca 30 procent i kontrollgrupper) där sitagliptin förefaller öka risken för urinvägsinfektion, bronkit och övre luftvägsinfektion. Hur risken för mer sällsynta och allvarligare infektioner påverkas är i dag okänt. Andra eventuella immunologiska konsekvenser av en potentiell påverkan på lymfocyters DPP-4 är också okända och lär heller inte visa sig i korttidsstudier.
Ahrén anför här vikten av att »sådana biverkningar inte har rapporterats, vare sig från djur- eller humanstudier«. Att ovanliga och potentiellt allvarliga biverkningar inte upptäcks inom ramen för korta kliniska prövningar med ett relativt litet antal patienter är ett välkänt faktum och i detta sammanhang föga betryggande. Erfarenheten av långtidsbehandling är mycket begränsad – endast ca 400 patienter har i kliniska studier fått sitagliptin i mer än två år.
Att djurstudier tyder på att sitagliptin och andra inkretinpreparat har en skyddande effekt på betacellerna i pankreas behöver inte betyda gynnsamma kliniska effekter vid behandling av typ 2-diabetes. Liknande påståenden har gjorts för metformin och glitazoner. Att skjuta upp introduktion av insulinbehandling är sannolikt inte prognostiskt gynnsamt, och studier har också visat att patienter får gå i flera år med dålig metabol kontroll innan insulin introduceras.

De två nya läkemedlen som nu har introducerats är så ofullständigt undersökta att noggrann uppföljning under kontrollerade former är påkallad. Detta gäller i synnerhet som biverkningar, framför allt av sitagliptin, kan utgöras av vanliga sjukdomar såsom infektioner. Teoretiskt stöd finns för även betydligt allvarligare risker med att blockera DPP-4. Exemplet med COX-2-hämmare och risken för hjärt–kärlkomplikationer illustrerar svårigheterna med att identifiera sambandet mellan ett läkemedel och en allvarlig biverkning, som ändå förekommer i relativt stor utsträckning, trots att de teoretiska riskerna med dessa läkemedel var välkända. Det krävdes till slut studier av rätt storlek och uppföljning för att fastslå sambandet.

Det har diskuterats mycket om kriterierna för godkännande av läkemedel ska vara strängare och att så kallade hårda effektmått ska krävas. Vi förespråkar inte detta i nuläget – däremot bör en kontrollerad uppföljning göras av alla läkemedel för att i tid upptäcka vanliga sjukdomar som biverkning men också sällsynta allvarliga biverkningar.
Det nya läkemedlet bör också kartläggas inom ramen för klinisk prövning med tillräcklig dimension och duration för att studera säkerhet. Dessa sätt fångar sannolikt biverkningar bättre än när vi är utlämnade åt endast spontanrapportering och signalgenerering, vilket gör att vissa biverkningar upptäcks först när ett läkemedel har funnits flera år på marknaden. Läkemedel som ska användas under lång tid behöver följas upp.

Eftersom diabetes mellitus är en vanlig och progressiv sjukdom är det angeläget att utveckla strategier för behandling. Hos många patienter finns komplikationer redan vid diagnos eller tidigt i sjukdomsförloppet. Att minska utvecklingen av mikro- och makrovaskulära komplikationer är därför målsättningen med behandlingen. Detta är visat i någon mån med metformin.
Makrovaskulära komplikationer bromsas framför allt av multifaktoriell intervention med blodtrycksbehandling (i första hand ACE-hämmare) och lipidbehandling (statiner). När blodsockerkontrollen inte längre är acceptabel med enbart metforminbehandling bör insättning av insulin övervägas före nya läkemedel som har osäker långtidssäkerhet och helt okända effekter på diabeteskomplikationer inklusive hjärt–kärl-risk.
När nya läkemedel godkänns och registreras är kunskapen om läkemedlen mycket begränsad i klinisk praxis, och relativt få patienter är studerade under relativt kort tid. Kunskap om långtidssäkerhet saknas. Därför bör vi vara mycket restriktiva med att använda blodsockersänkande läkemedel som saknar data på hårda effektmått.

Förvisso är även dokumentationen för de läkemedel som vi använder i dag, inklusive insulin och metformin, bristfällig gällande hårda makrovaskulära effektmått, men här föreligger ändå en lång erfarenhet, och säkerheten är bättre kartlagd.
Tills vidare bör nya läkemedel som tilläggsbehandling vid diabetes mellitus användas endast till patienter där det finns starka skäl för att avstå insulin, till exempel patienter som för sin försörjning är beroende av körkort för yrkestrafik och som riskerar att förlora detta vid insulinbehandling.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Samtliga författare är ledamöter i LÄKSAKs expertgrupper.