I Läkartidningen 9/2008 (sidorna 647-8) diskuterar Eva Andersén Karlsson, Mats Palmér och Rickard Malmström i en debattartikel de nya inkretinbaserade läkemedlen exenatid (Byetta) och sitagliptin (Januvia) som är indicerade vid behandlingen av typ 2-diabetes [1]. Vi anser att inlägget är präglat av behandlingsnihilism och innehåller några subjektiva tolkningar av det vetenskapliga underlaget.
I en tid när typ 2-diabetes ökar explosionsartat i hela världen och våra behandlingsalternativ är begränsade och otillräckliga att möta denna epidemi är det viktigt att nya mediciner kan prövas på ett seriöst och för patienterna tryggt sätt. Vi vill därför kommentera några av argumenten i deras text och ge vår syn på saken.

Vi är helt överens med Andersén Karlsson och medförfattare om att god glykemisk kontroll ska eftersträvas hos dessa patienter och att insulin är ett viktigt behandlingsalternativ för att uppnå detta. Problemet är dock att insulin inte kan lösa alla behandlingsproblem vid typ 2-diabetes. Sjukdomen karakteriseras förutom av insulinbrist av insulinresistens, vilket gör att inte ens höga insulinkoncentrationer kan sänka blodsockret tillräckligt effektivt hos många patienter.
Dessutom går typ 2-diabetespatienter ofta alltför länge med dålig glukoskontroll, vilket delvis beror på att steget från peroral behandling till injektionsbehandling med insulin kan kännas långt för både patienter och läkare. En annan anledning till motståndet mot insulin kan vara de viktökande effekterna av insulin. Behovet av nya kompletterande behandlingsmöjligheter är därför mycket stort. Av denna anledning bör vi välkomna nya läkemedel som utökar våra valmöjligheter och därigenom på ett enklare sätt gör det möjligt att förbättra glukoskontrollen med låg risk för hypoglykemi och med gynnsam effekt på kroppsvikten.
Avsaknad av data avseende hårda effektvariabler med de nya substanserna är givetvis till deras nackdel, men i ärlighetens namn ska vi – som författarna även medger – inte glömma att dessa data inte finns i överflöd för gammaldags terapier heller. Fördelen idag är att det finns en större beredskap att noggrant följa effekter och bieffekter av nya läkemedel.

I syfte att framhålla risker med nya terapiformer lyfter författarna fram glitazonerna som ett exempel på att alla glukossänkande terapier inte är säkra. Man generaliserar här de problem som setts i metaanalyser med rosiglitazon [2]. Vi vet inte om dessa fynd kan generaliseras, eftersom pioglitazon har visat sig besitta stroke- och kardioprotektiva effekter [3, 4].
Säkerhetsaspekten är viktig, varför nya rapporter om såväl gamla »säkra« som nya läkemedel ska tas på största allvar. Nyligen publicerades data från Digami 2 och Euro Heart Survey som oväntat visade på samband mellan insulinbehandling och en ökad kardiovaskulär risk [5, 6]. Orsakssambanden är oklara och kommer att bli föremål för fortsatta analyser, trots att denna terapiform har funnits i snart 90 år.

Det kan diskuteras om sitagliptin verkligen ökar risken för infektioner. Man påstår att »sitagliptin förefaller öka risken för urinvägsinfektioner, bronkit och övre luftvägsinfektioner«. I den systematiska översikt man refererar till är dock ingen av dessa infektioner signifikant ökad hos de sitagliptinbehandlade patienterna jämfört med dem som erhållit kontrollsubstans, utan endast jämfört med placebo (gränssignifikans) [7]. Bronkit var för övrigt inte en studerad variabel i denna analys.

Problemet med viktökning vid insulin-, sulfonylurea- och glitazonbehandling kan inte negligeras. Självklart är förändringar i kost och motion basen för all behandling, men det löser sällan problemen med viktökning med just dessa preparat. Det positiva i att använda ett läkemedel som förbättrar den glykemiska kontrollen utan att öka vikten ska inte underskattas, inte minst ur ett patientperspektiv. Artikelförfattarna hävdar att viktskillnaden mellan exenatid- och insulinbehandling inte skulle vara kliniskt relevant. De underlåter dock att återge de faktiska viktskillnaderna i de studier man refererar till och som uppgår till 4,1 respektive 5,5 kilo [8, 9]. Hos de patienter där effekten är störst kan viktminskningen bli mycket betydande (högsta kvartilen i långtidsuppföljning gick ned hela 12– 13 kg). Alla patienter svarar dock inte lika bra på preparaten, och framtida forskning måste hjälpa till att identifiera patienter som är allra bäst lämpade för den här typen av behandling.

Sitagliptin och exenatid har i djurstudier och i ex vivo-försök på humana betaceller visat sig ha en skyddande effekt på betacellerna [10, 11]. Det största problemet med de till buds stående behandlingsalternativen vid typ 2-diabetes är att inget av dem kunnat förändra den kroniska försämringen av glykemisk kontroll som karakteriserar typ 2-diabetes (bl a i United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS). Sannolikt är detta en följd av sekundära effekter av glukos och fetter (gluko- och lipotoxicictet) på betacellerna. Att om möjligt kunna bromsa betacellsdestruktionen är därför ett av den moderna diabetologins allra främsta mål. Studier pågår för att visa om dessa gynnsamma effekter återfinns hos människa, även om surrogatmått som proinsulin/insulin-kvoter talar för detta.

En viktig fördel med både GLP-1-analoger och DPP4-hämmare är att de glykemiska effekterna är glukosberoende. Såväl stimulering av insulinfrisättning som hämning av glukagoninsöndring upphör vid normala glukosvärden. Konsekvensen av detta är att risken för hypoglykemier blir mycket låg. Det är därför förvånande att artikelförfattarna påstår att exenatid inte har någon fördel på detta område jämfört med insulinbehandling. Samtliga patienter i den studie man hänvisar till fick maximal tolererbar dos av ett SU-preparat. Det är uppenbart att detta påverkar incidensen av hypoglykemier. Detta måste ju också vägas in när insulindoserna värderas.

Tvärtom mot vad som påstås i artikeln av Andersén Karlsson med flera var den uppnådda genomsnittsdosen av insulin förväntad utifrån förutsättningarna. Den ligger på samma nivå som i relevanta jämförelsestudier, inklusive en som Andersén Karlsson refererade till [12, 13]. I de studier där exenatid kombineras med enbart metformin ses ingen ökning av antalet hypoglykemier. Att inte behöva känna samma oro för hypoglykemi och att inte behöva monitorera blodsockret lika ofta kan avgjort framhållas som fördelar med inkretinbaserad terapi och innebär sannolikt en förbättrad livskvalitet.
Artikelförfattarna anser det vara en nackdel att de nya läkemedlen inte behöver dostitreras på samma sätt som insulin. Vår uppfattning är den motsatta. Detta underlättar för patienterna, bör innebära lägre kostnader för glukosmätstickor och färre kontakter med vårdteamet. Däremot räcker inte alltid effekten hos alla, och behovet av optimerade insulinregimer kvarstår naturligtvis i många fall. En intressant möjlighet vore att kombinera de nya läkemedlen med låga doser insulin. Detta ligger dock utanför nuvarande indikationer, och relevanta studier saknas. Vi uppmanar tillverkarna att snarast genomföra sådana studier.

De båda läkemedlen är nya på den svenska marknaden och erfarenheten begränsad. Nya substanser inom samma klass är dessutom under utveckling. Vi instämmer i att långtidsuppföljning av effekter och biverkningar är mycket viktig, liksom med alla metoder inom vården. Detta uppnås inte genom att man undviker användning av läkemedlen. Det är tvärtom viktigt att vi börjar använda dem så att erfarenheten och kunskapen ökar.
Detta bör självfallet göras i ordnade former så att vi verkligen lär oss. Vi måste se till att rapportera misstänkta biverkningar och vara noga med att rapportera till Nationella Diabetesregistret (Nya NDR). Dessutom är det positivt med deltagande i eventuella icke-interventionella studier som tillverkarna brukar genomföra. Det kan vara värt att notera att exenatid funnits i snart tre år på den amerikanska marknaden och sitagliptin i snart 1,5 år. En avsevärd erfarenhet utöver de kliniska prövningarna finns alltså redan.

Vi är överens om att nya läkemedel ska introduceras på ett försiktigt och klokt sätt där god säkerhetsmonitorering är av yttersta vikt. Men de föreslagna restriktionerna och begränsade indikationsområdena ter sig helt verklighetsfrämmande, och förslaget att endast yrkeschaufförer skulle vara aktuella för behandlingen framstår exempelvis som orimligt.
Vi håller därför med Bo Ahrén i hans bedömning att dessa nya preparat, inte minst genom att de har en god antihyperglykemisk effekt med gynnsam viktprofil och minimal risk för hypoglykemi, innebär ett framsteg för behandlingen av typ 2-diabetes [14]. Framtiden får utvisa om det blir ett genombrott. Men vi kommer aldrig att få veta detta om vi inte i dag skaffar oss erfarenhet av och systematiskt utvärderar dessa nya behandlingsprinciper.

*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Åke Sjöholm har erhållit konsult- och föreläsningsarvoden från GlaxoSmithKline, Schering-Plough, Novo-Nordisk, Eli Lilly, Novartis, Cyncron, Rheoscience, Roche Pharmaceuticals, Servier, Bexel Pharma, Sanofi-Aventis, Bristol-Myers Squibb, Johnson & Johnson, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Selena-Fournier, Roche Diagnostics, AstraZeneca, Bayer, Pharmacia och Hässle Läkemedel, ingår i advisory boards för Eli Lilly, Novartis, Sanofi-Aventis, MSD, AstraZeneca och Bayer samt är Sveriges representant i Eli Lilly Global Advisory Board on Diabetes Care;Carl-David Agardh har erhållit konsult- och föreläsningsarvoden från Sanofi-Aventis och Novo Nordisk Scandinavia samt ingår i advisory board för AstraZeneca; Kerstin Brismar har fått konsult- och föreläsningsarvoden från Abbott, GlaxoSmith Kline, Eli Lilly, Novo-Nordisk, Novartis, Sanofi-Aventis, Mölnlycke, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Roche Diagnostics, Biovitrum, Bayer och Pharmacia samt sitter i Eli Lilly advisory board; Björn Eliasson har deltagit i utbildningsaktiviteter i regi av flertalet läkemedelsbolag verksamma inom diabetesområdet, kliniska prövningar och i flera »advisory boards«;Jan W Eriksson är anställd vid AstraZeneca R&D;Anders Frid är medlem av nationellt advisory board för Eli Lilly Sweden AB, Sanofi-Aventis AB och Novartis AB, ingår i internationellt device advisory board för Eli Lilly & Co, USA, och Becton Dickinson Europe, Frankrike, och har under de senaste åren fått arvode för föreläsningar och andra utbildningsaktiviteter samt arvode för texter avsedda för marknadsföring av Abbott/ Medisense AB, Becton Dickinson AB, Boehringer Ingelheim AB, Eli Lilly Sweden AB, GlaxoSmithKline AB, Lifescan/Johnson & Johnson, Merck Sharp & Dohme AB, Minimed/Medtronic AB, Novo Nordisk Scandinavia, Sanofi-Aventis AB, Ypsomed AB; Leif Groop ingår i advisoy board för Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline AB och Tethys Bioscience; Jan Holmgren har föreläsningsavtal och/eller advisory board-avtal med Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis och Novartis.
Referenser