OBS! Denna artikel ur Läkartidningen nr 21/2008 publiceras här på lakartidningen.se i en längre version med tabeller och fullständig referenslista.

I Läkartidningen nr 10/2008 berör Hansson och medförfattare ett viktigt område, när de uppmärksammar och ifrågasätter de metoder för bedömning av njurfunktion (glomerulär filtration, GFR) som i dag finns tillgängliga för den kliniskt verksamma läkaren. I artikeln avfärdas de rutinmetoder vi i dag använder i Sverige för att såväl skatta som mäta njurfunktion [1], och i stället förs bestämning av cystatin C fram som ett bättre och säkrare sätt att uppskatta GFR.
Vi vill med denna kommentar bemöta slutsatsen att cystatin C-bestämning skulle vara ett mer pålitligt sätt att skatta GFR hos personer med nedsatt njurfunktion, och därmed skulle motivera den kostnadsökning som en övergång till denna analys skulle innebära.

I artikeln avfärdar Hansson och medförfattare först de formler som har tagits fram för att beräkna GFR utifrån bestämning av plasmakreatinin. Detta gör de med resultat från två egna svenska studier [2, 3]. Dessa studier inkluderade två populationer i vardera änden av spektret av njurfunktion – normal njurfunktion, friska njurdonatorer respektive patienter med måttligt–svårt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) – och de har jäm- fört GFR beräknat utifrån plasmakreatinin med mätning av GFR med iohexolclearance. I endast en av studierna har de studerat korrelationen mellan iohexolclearance och skattat GFR beräknat utifrån cystatin C. Även om de båda studierna visar på svagheter med beräknat GFR baserat på plasmakreatinin, svagheter som redan är väl kända och därmed knappast någon nyhet för kliniskt verksamma läkare i Sverige, så övertygar de på intet sätt om nyttan med cystatin C. Det är också anmärkningsvärt att de så påtagligt ifrågasätter de referensmetoder för mätning av GFR som i dag används mest i Sverige, nämligen iohexol- och kromEDTA-clearance. Utifrån data från sin studie av 116 njurdonatorer [2] ifrågasätter de reproducerbarheten, och därmed validiteten, hos iohexolclearance. I denna tvärsnittsstudie hade man upprepade bestämningar av iohexolclearance hos 13 av personerna! Hos fyra av dem fann man »minst 50 procents skillnad mellan de olika GFR-mätningarna«. Det måste betraktas som ett alltför litet underlag att dra så långt gångna slutsatser av. När det gäller krom-EDTA-clearance ges inga data alls som stöder deras ifrågasättande där de konstaterar att »man kan befara att även krom-EDTA-mätt GFR kan vara associerat med en del preanalytiska problem«. Hansson och medförfattare konstaterar sedan att cystatin C »i metastudier visat sig vara överlägset kreatinin som GFR-markör«, och refererar till en metaanalys av Dharnidharka och medarbetare från 2002 [4]. Den intressanta frågan i sammanhanget är om bestämning av cystatin C verkligen ger en kvalitetsförbättring jämfört med bestämning av plasmakreatinin. För att belysa denna fråga kan man dela upp den i fem delfrågor. 1) Finns det övertygande dokumentation som talar för att cystatin C är en pålitlig GFR-markör? Nej. Det stora antal studier som finns när det gäller cystatin C och skattning av GFR är i de flesta fall gjorda på små patientmaterial, använder sig av olika GFR-nivåer som definition av nedsatt njurfunktion, och de statistiska analyserna är ofta bristfälliga. Antalet studier som samtidigt jämför cystatin C och plasmakreatinin med en standardiserad GFR-bestämning med iohexol, iotalamat eller krom-EDTA är betydligt färre. En sammanställning av 20 sådana studier visar att i de flesta av dem är cystatin C likvärdig med eller möjligen marginellt bättre än plasmakreatinin som GFR-markör. 2) Är GFR som beräknats utifrån cystatin C tillförlitligt i alla patientgrupper? Nej. I motsats till påståendet att cystatin C är lämpligt att använda när det gäller äldre patienter [1], visar en sammanställning av fyra studier som samtidigt jämfört ett skattat GFR baserat på cystatin C och ett skattat GFR baserat på plasmakreatinin med en etablerad GFR-bestämningsmetod, att de har likvärdigt diagnostiskt värde vad gäller äldre (Tabell II). Samma slutsats gäller vid samma typ av jämförelser även patienter med diabetes, patienter som genomgått njurtransplantation och barn med nedsatt njurfunktion i åtta, fem respektive åtta studier (Tabell III–V). 3) Är förändringar i cystatin C specifikt för förändringar i GFR? Nej. Utöver att cystatin C påverkas av höga steroiddoser och tyreoideasjukdom [1], påverkas det även av ras, ålder, kön, CRP-nivå, cigarrettrökning och möjligen även kroppsvikt [47, 48]. 4) Är resultaten av cystatin C-bestämning lätta att tolka? Nej. Användningen av olika analysmetoder för cystatin C, av olika lokala formler för skattning av GFR samt avsaknaden av internationell och även nationell referensenighet är stora brister, som försvårar tolkning och jämförelse av cystatin C-resultaten från olika laboratorier. 5) Är det ekonomiskt motiverat att använda cystatin C i stället för plasmakreatinin? Nej. I sin artikel anger Hansson och medarbetare att en fördel med såväl cystatin C- som plasmakreatininbestämning är att priset per analys är »under 40 kr«. Dessvärre anger man inte den faktiska kostnaden för respektive analys. Bestämning av cystatin C är, åtminstone i västra Sverige, betydligt dyrare än av plasmakreatinin. En övergång från plasmakreatinin till förmån för cystatin C skulle år 2007 ha inneburit en merkostnad på drygt 25 miljoner kronor på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Denna merkostnad kan knappast motiveras med att cystatin C förbättrar vår bedömning av patienternas njurfunktion och reducerar riskerna att feldosera läkemedel. De enda som skulle uppskatta ett sådant metodbyte är förmodligen de kliniska kemiska laboratorierna som skulle få ett kraftigt ekonomiskt tillskott! Det finns ingen övertygande dokumentation som stöder uppfattningen att bestämning av cystatin C generellt sett tillför en bättre bedömning av GFR hos patienter med nedsatt njurfunktion än redan framtagna kreatininbaserade formler. Flera studier har visat att andra faktorer än njurfunktion, såsom ålder, kön, vikt, inflammation, tyreoideasjukdom, rökning, steroider och andra immunsuppressiva läkemedel påverkar cystatin C-nivån. Dessa faktorer och andra potentiella felkällor bör studeras vidare. Vidare måste analysmetod och referensgränser standardiseras både lokalt och nationellt för att möjliggöra användning av cystatin C i klinisk rutin. Vi anser att nuvarande metoder för beräkning av GFR med kreatininbaserade formler, framför allt MDRD-formeln men även Cockcroft–Gault-formeln, är välbeprövade och har väl kända felkällor. I detta sammanhang är det viktigt att påpeka att Cockcroft–Gault-formeln, till skillnad från MDRD-formeln, skattar kreatininclearance (GFR + tubulär sekretion av kreatinin) och inte enbart GFR. Hos patienter med nedsatt njurfunktion kan detta innebära en skillnad på upp till 25 procent. Vår kliniska bedömning är att dessa formler i dagsläget ger en tillräckligt god skattning av GFR hos patienter med nedsatt njurfunktion, utan att medföra några stora eller allvarliga risker för feldosering av läkemedel. Det viktigaste i sammanhanget är troligen att en skattning av njurfunktionen görs över huvud taget. Ett GFR på t ex 30, 35, 40 eller 45 ml/min har i de allra flesta fall marginell eller ingen klinisk betydelse för läkemedelsdosering (se dosering i Fass). Vad gäller läkemedel med smala terapeutiska intervaller och potentiellt allvarliga toxiska biverkningar som t ex vankomycin, digoxin och vissa immunsuppressiva läkemedel som är svåra att dosera vid nedsatt njurfunktion, bör behandlingen ändå alltid styras genom bestämning av läkemedlets plasmakoncentration. Detta gäller för övrigt även patienter med friska njurar. Till skillnad från Hansson och medarbetare ser vi inte i dag att cystatin C generellt sett kan bidra till en förbättrad GFR-diagnostik, och vi rekommenderar inte användning av cystatin C som klinisk rutinanalys i nuläget. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Hans Herlitz har fått föreläsningsarvoden från Sanofi-Aventis, Amgen, Roche och AstraZeneca och har deltagit i flera läkemedelsprövningar inom hypertoni och njurmedicin. Maria K Svensson har fått konsult- och föreläsningsarvoden från Novo-Nordisk, Novartis, Sanofi-Aventis, HemoCue och AstraZeneca, ingår i advisory board för Novartis samt har deltagit i ett flertal kliniska prövningar för företag verksamma på de diabetes- och njurmedicinska områdena. Övriga författare: inga uppgivna.

Tabeller och figurer

För att läsa tabellerna hänvisar vi till nedladdningsbar pdf.