HPV-test för kvalitetskontroll
av gynekologiska cellprov

Den gynekologiska hälsokontrollen, som ska förebygga livmoderhalscancer, baseras på en bedöming av celler i ett mikroskop. Denna granskning är till en viss del av subjektiv natur. Metoden kan kvalitetssäkras. Det sker genom att samma celler åter granskas eller genom att en jämförelse sker med en annan delvis subjektiv metod, nämligen mikroskopisk granskning av histologiska snitt från samma område på livmodertappen. Nu när humant papillomvirus(HPV)-test införs i hälsokontrollen bör den analysen även användas för att kvalitetssäkra den cytologiska diagnosen.

En av Socialstyrelsen stödd arbetsgrupp har genomfört ett kvalitetssäkringsarbete som redovisas i »Gynekologisk cellprovtagning i Sverige, Rapport 2006« [1]. Den som studerar rapporten får en god bild av hur den organiserade screeningen fungerar i respektive landsting.
Det är väsentligt att den gynekologiska cellprovtagningen, som omsätter omkring 750 000 cellanalyser per år och som har som sin enda och viktiga uppgift att förebygga livmoderhalscancer, utförs på ett ur kvalitetsperspektiv tillfredsställande sätt.
Det är förtjänstfullt att rapporten har skrivits men samtidigt avslöjas en betydande diskrepans med avseende på bedömningen av cellprov mellan olika laboratorier. Andelen cellprov som uppfattas som av-vikande (ASCUS- CIN3) kan variera från 3 till 9 procent. Andelen cellprov med cellförändringar motsvarande CIN2–3 kan variera från 0,5 till 2 procent. Det innebär en spridning av analysvärden mellan vissa laboratorer på 300–400 procent och antyder att cytologisk screening har en låg reproducerbarhet.
Cellanalyserna avser att identifiera de kvinnor som löper risk att utveckla liv- moderhalscancer. Såväl äldre som nya studier visar emellertid att en fjärdedel av alla kvinnor som drabbas av livmoderhalscancer haft upprepade normala cellprov innan sjukdomen debuterar [2-4].

Täckningsgraden – den andel kvinnor i ett landsting som deltar i screeningen inom en viss tidsperiod –varierar betydligt, enligt rapporten. Trots att den organiserade screeningen sänkt cancerfrekvensen avsevärt föreligger det inte någon direkt korrelation mellan cancerfrekvens och täckningsgrad i de olika landstingen [5]. En orsak kan vara att cytologisk screening framför allt är effektiv för att minska incidensen av skivepitelcancer i cervix [5]. En annan förklaring till detta oväntade förhållande kan vara den variation som sker i bedömningen av cellprov.

En kronisk infektion med högrisk-HPV anses vara en förutsättning för utveckling av livmoderhalscancer. Persisterande HPV-infektion föregår de precancerösa cellförändringarna och HPV-DNA kan påvisas i så gott som samtliga fall av livmoderhalscancer [6]. Det är osannolikt att en cellförändring som inte är relaterad till en HPV-infektion är av precancerös natur. Denna kunskap ger stöd för de nya riktlinjer som fastställts av C-ARG (Arbetsgruppen för cervixcancerprevention) inom Svensk förening för obstetrik och gynekologi för att höja kvaliteten i den organiserade screeningen [7].

I Uppsala läns landsting har sekundär HPV-testning införts i den organiserade screeningen sedan 2002. På så sätt utnyttjas möjligheten att jämföra cellers morfologi med utfallet av ett objektivt HPV-test. Förhållandet mellan resultatet av ett högrisk-HPV-test och olika typer av cellförändringar i prov från cervix kan användas för att kvalitetssäkra screeningen. En sådan kvalitetsstudie visar att i den sekundära screeningen minskar andelen kvinnor som är HPV-positiva med åldern (Tabell I).
Av Tabell II framgår att andelen HPV-positiva prov ökar med graden av cellförändring. ASCUS-celler är HPV-positiva i 55 procent, CIN1-celler i 84 procent och CIN2–3-celler i 90 procent.

Kvalitetsundersökningen visar också att det föreligger en åldersskillnad med avseende på den HPV-positiva reaktionen i gruppen ASCUS där unga kvinnor (under 30 år) visar en positiv HPV-reaktion i 82 procent av fallen, medan endast 30 procent av äldre kvinnor (50 år och äldre) är HPV-positiva (Tabell III). Hos kvinnor med CIN1–3-föränd-ringar förekommer inga betydande åldersskillnader.

I ljusmikroskopisk cell- och vävnadsdiagnostik används morfologiska kriterier som utgångspunkt för bedömningen. Det är välkänt att resultatet en sådan delvis subjektiv diagnostik är beroende på vem som utför analysen. En cell som får beteckningen ASCUS ska ha ett visst utseende. Mot den bakgrunden kan det för en behandlande gynekolog vara något förvirrande att diagnosen ASCUS kan ha en varierande innebörd beroende på vem som granskar provet.

Ur den information som finns att hämta ur Nationella kvalitetsregistret för gynekologisk cellprovskontroll framgår det att på vissa laboratorier förekommer diagnosen ASCUS sällan, medan den på andra utgör ungefär 50 procent av alla cellprov som bedöms som onormala. Dess-utom kan tolkningen av cellfyndet vara beroende på åld-ern på den kvinna från vilken provet härrör (Tabell III).
Hos unga kvinnor är cellförändringen ASCUS sannolikt relaterad till en högrisk-HPV-infektion, men hos en kvinna i menopausen är den i första hand beroende på åldersförändringar i slemhinnan och inte orsakad av HPV [9]. Det är otillfredsställande att diagnosen ASCUS inte bara har olika innebörd hos kvinnor med olika ålder utan även är beroende av vilket cytologlaboratorium som utför analysen.

I vår studie förekom högrisk- HPV hos 84 procent av de kvinnor som fick diagnosen CIN1. En del av de kvinnor som var HPV-negativa kan möjligen vara positiva för HPV av lågrisktyp eftersom det inte går att morfologiskt påvisa olika HPV-typer i celler med koilocytos. Vid användandet av HPV-test för kvalitetsgranskning av celler med CIN1-förändringar förväntas således ett antal prov att vara negativa med avseende på förekomst av högrisk- HPV.
Kvinnor som har CIN2–3-förändringar på livmodertappen förväntas vara positiva för högrisk-HPV i så gott som samtliga fall [6]. I vår studie var 90 procent HPV-positiva. Cytologisk feldiagnos och infektion med någon sällsynt HPV-typ som det utförda testet inte identifierar kan vara delförklaringar. Ur kvalitetssynvinkel bör dock det förväntade utfallet vara att CIN2–3-förändringar i mycket hög grad är positiva med test som påvisar högrisk-HPV.

De samband som här redovisas mellan ett högrisk-HPV- test och cellatypier av olika grad i den gynekologiska screeningen är giltiga för Uppsala län. På andra laboratorier kan resultaten se annorlunda ut beroende på vilka principer som styr den cytologiska diagnostiken.
Svensk förening för patologi och Svensk förening för klinisk cytologi utger kontinuerligt dokument som beskriver hur verksamheten på laboratorer för patologi och cytologi ska kvalitetssäkra sin verksamhet (KVAST-dokument) [10]. Inom området gynekologisk cellprovtagning är kvalitetssäkringen baserad på jämförelser mellan cytologiska och histologiska diagnoser, som båda innehåller en komponent av subjektiv värdering.
Dokumentet »Gynekologisk cellprovskontroll i Sverige, Rapport 2006« [1] samt KVAST-dokumentet »Exfoliativ cytologi – Vaginalcytologi« [10] visar att det finns underlag för att förädla kvalitetsarbetet i den gynekologiska cellprovtagningen.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.